Prueba de seguridad de los medicamentos contra el cáncer Durvalumab y Olaparib durante la radioterapia para el cáncer de páncreas no resecable localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de páncreas confirmado histológicamente (excluyendo los islotes) no especificado (NOS) (Diccionario médico para actividades regulatorias [código MEDDRA]: 10033612).
• Los pacientes deben tener cáncer de páncreas localmente avanzado no resecable según lo determine una junta multidisciplinaria de tumores aplicando la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) versión (v) 2.2021 criterios o según lo determinado quirúrgicamente durante un intento fallido de resección.
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia previa de primera línea para este cáncer durante al menos 16 semanas sin progresión clínica, bioquímica o radiológica. Debe haber un lavado de al menos 2 semanas desde la quimioterapia de primera línea y el inicio de la terapia en el ensayo clínico.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de durvalumab y olaparib en combinación con radiación en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Peso corporal >30 kg.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL sin transfusión de sangre en las últimas 4 semanas (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina transferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica) [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).
• Depuración de creatinina medida > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 (dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción).

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Esperanza de vida >= 16 semanas.

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con el mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe estar dentro de las últimas 12 semanas.

  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL durante los últimos 6 meses con este mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/mcL durante los últimos 2 años, a menos que se considere relacionado con la supresión de la médula ósea inducida por cáncer y/o quimioterapia.

    • Para los pacientes que han recibido quimioterapia en los últimos 6 meses, se permite un recuento de CD4 < 250 células/mcL durante la quimioterapia, siempre y cuando las cargas virales fueran indetectables durante esta misma quimioterapia.
  • Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 >= 250 células/mcL dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
  • No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
  • Los pacientes infectados por el VIH deben controlarse cada 12 semanas para determinar la carga viral y los recuentos de CD4.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia del antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg]) son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Dispuesto a proporcionar tejido archivado, si está disponible, de una biopsia anterior. Si el tejido de la biopsia inicial no está disponible, NO se requiere repetir la biopsia y el paciente será elegible para la inscripción.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable radiográficamente (según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] v1.1).
• Debe ser capaz de tolerar la tomografía computarizada (TC) y/o la resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben realizar una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
• Se desconocen los efectos de durvalumab y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que la radioterapia utilizada en este ensayo es teratogénica, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis. de tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de toma de olaparib y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de olaparib. Todas las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia) deben tener una prueba de detección de embarazo negativa.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido radioterapia abdominal superior antes de ingresar al estudio.

• Pacientes que no se hayan recuperado de EA de grado >= 2 debido a una terapia anticancerosa previa, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable. La laparoscopia y/o laparotomía sin resección no constituye un procedimiento quirúrgico mayor.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días posteriores al inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el producto en investigación (IP) y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o durvalumab.
• Pacientes con cualquier otra condición significativa que haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP3A4/5 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• No debe tener antecedentes de trasplante de órganos, trasplante alogénico o trasplante doble de cordón umbilical.
• No debe tener mutación de línea germinal BRCA1 o BRCA2.
• Reclusos o sujetos que son encarcelados involuntariamente o detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento psiquiátrico o físico (p. enfermedades infecciosas) se excluiría la enfermedad.
• Los pacientes no deben haber recibido previamente anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 o inhibidores de PARP para el tratamiento de este cáncer.
• Los pacientes no deben tener síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o características que sugieran síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA).
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un agente de molécula pequeña con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

• Los participantes no deben tener una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechosa que pueda afectar la función de un órgano vital o que requiera o requiera terapia inmunosupresora sistémica para su control. Participantes con trastornos inflamatorios (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis , uveítis, etc.]) también están excluidos con la excepción de los siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia.
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal.
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
  • Participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (como la enfermedad celíaca controlada por dieta) pueden inscribirse. Los pacientes sin enfermedad activa durante 5 años también pueden inscribirse después de consultar con el monitor o patrocinador del estudio.
• Los pacientes no deben tener un trastorno médico grave, no controlado, una enfermedad sistémica no maligna. Los ejemplos incluyen, entre otros, enfermedades cardíacas activas que incluyen insuficiencia cardíaca sintomática (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad pulmonar intersticial, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en tomografía computarizada de alta resolución (TCAR).
• No debe tener enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa conocida, diarrea crónica (aparte de la insuficiencia exocrina controlada por terapia de reemplazo enzimático), síndrome de intestino corto u otras afecciones que limitarían la absorción del fármaco del estudio. El paciente debe ser capaz de tragar y retener un medicamento oral.
• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HbsAg)) o hepatitis C.
• Además, el paciente no debe tener un electrocardiograma (ECG) en reposo que indique afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito.