Údržba spínačů v pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou rakovinu slinivky (adenokarcinom, skvamózní nebo adenoskvamózní histologie), která je metastatická a pro kterou neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. Lokálně pokročilí pacienti nejsou způsobilí.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥20 mm (≥2 cm) pomocí rentgen hrudníku nebo jako ≥10 mm (≥1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření.
• Účastníci musí dostat 8–12 cyklů (4–6 měsíců) první linie FOLFIRINOXU nebo modifikovaného FOLFIRINOXU se stabilním onemocněním nebo lepším.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití domvanalimabu + zimberelimabu + APX005M u účastníků
• Stav výkonu ECOG ≤1

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu instituce (ULN) pro pacienty bez souběžných jaterních metastáz, OR ≤ 5,0 x ULN instituce pro pacienty se souběžnými jaterními metastázami kreatinin NEBO glomerulární filtrace (GFR) kreatinin ≤ 2 x ULN nebo GFR měřeno vypočtenou clearance kreatininu (CrCl) > 45 ml/min. CrCl lze vypočítat pomocí metody Cockroft-Gault.
  • Hemoglobin (Hgb) >9,0 g/dl

• Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese. Pokud má účastník mozkové nebo meningeální metastázy, musí účastník splňovat následující kritéria:

  • Nejméně 4 týdny před první dávkou nemají známky progrese neurologickými příznaky nebo známkami.
  • Metastatické léze mozku nevyžadují okamžitý zásah.
  • Karcinomatózní meningitida je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit před léčbou biopsii čerstvého nádoru.
• Účastníci musí být ochotni podstoupit při léčbě biopsii nádoru (pokud je to lékařsky proveditelné).

• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu, která bude použita pro korelační studie, pokud biopsie před léčbou odhalí nekrotickou tkáň.

  • Účinky domvanalimabu, zimberelimabu a APX005M na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (viz oddíl 5.6) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání domvanalimabu, zimberelimabu nebo APX005M.
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze, musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou hodnocených terapií a negativní těhotenství v moči (nebo séru) test do 3 dnů před první dávkou hodnocených terapií.
  • WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce od doby udělení souhlasu, po dobu trvání studijní léčby a 5 měsíců po poslední dávce hodnocených terapií.
  • Mužští účastníci se sexuálními partnerkami WOCBP musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce a zdržet se darování spermatu od okamžiku souhlasu až po dobu trvání studijní léčby a 7 měsíců po poslední dávce hodnocených terapií. Požadavky na antikoncepci mohou být rozšířeny v závislosti na místních regulačních požadavcích.
  • Účastnice nesmí kojit a nesmí kojit dítě během léčby a po dobu až 7 měsíců po poslední dávce hodnocených terapií.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota a schopnost dodržovat požadavky a omezení v tomto protokolu.

• Kritéria způsobilosti pro fázi 2 (přechodová fáze)

  • Pacienti musí splňovat všechna kritéria použitá pro fázi 1.
  • Pacienti přidělení do kontrolního ramene (rameno B) během fáze 1 mají možnost zahájit léčbu ve fázi 2 do 4 týdnů po progresi onemocnění podle RECIST v1.1 při podávání kontrolní léčby
• Dostupnost vzorku nádoru z biopsie během léčby během fáze expanze. Pokud to není k dispozici, ochota podstoupit biopsii před zahájením fáze Crossover.
• Kritéria vyloučení (pro fázi 1 i fázi 2)
• Pacienti, kteří mají známky progrese onemocnění na FOLFIRINOX.
• Účastníci, kteří podstoupili cytotoxickou chemoterapii, radioterapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo ti, kteří se nezotabili na ≤ CTCAE stupeň 1 nebo výchozí hodnotu z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 2 týdny dříve. Mezi výjimky patří alopecie jakéhokoli stupně a periferní neuropatie stupně ≤ 2.
• Účastníci, kteří dostali jakékoli jiné zkoumané látky pro rakovinu slinivky břišní.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky v anamnéze nebo alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako domvanalimab, zimberelimab, APX005M nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Předchozí léčba kteroukoli z protokolem specifikovaných studijních léčeb, s výjimkou chemoterapie.
• Předchozí léčba kostimulačními terapiemi T-buněk nebo terapií blokády imunitního kontrolního bodu (včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT a agonistů CD40)
• Pacienti s endokrinním nebo acinárním karcinomem pankreatu nejsou způsobilí pro studii.
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy.
• Známá zárodečná mutace BRCA1 nebo BRCA2.
• Účastníci, kteří podstoupili velkou operaci 28 dní před zahájením protokolární terapie. Účastníci se musí dostatečně zotavit z nežádoucích příhod způsobených postupem podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího. Umístění centrálního žilního přístupového katétru (např. portu nebo podobného) není považováno za velký chirurgický zákrok.

• Účastníci nesmí mít v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu B (HBV) nebo hepatitidu C (HCV), s výjimkou následujících případů:

  • Účastníci s anti-HepB jádrovou protilátkou, ale s nedetekovatelnou deoxyribonukleovou kyselinou (DNA) viru HepB a negativní na povrchový antigen HepB
  • Účastníci s vyřešeným nebo léčeným virem hepatitidy C (HCV) (tj. HCV protilátka pozitivní, ale nedetekovatelná HCV RNA)
• Účastníci nesmí mít v anamnéze primární imunodeficienci.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, anamnéza autoimunitního onemocnění nebo současné podávání imunosupresivních léků. Účastníci nesmí mít známou nebo suspektní anamnézu autoimunitní poruchy během 3 let od první dávky zkoumané látky, včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythematodes, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev, celiakie, Wegnerův syndrom, Hashimotův syndrom, sarkoidóza nebo autoimunitní hepatitida. Výjimky zahrnují účastníky s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami, jako je alopecie nebo vitiligo, které nevyžadují systémovou léčbu, vyřešené dětské astma/atopie nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče. Pacienti s Hashimotovým syndromem v anamnéze do 3 let od první dávky hodnocené látky, který se upravil na samotnou hypotyreózu.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.

• Účastníci nesmějí dostávat souběžné nebo předchozí použití imunosupresivní látky během 14 dnů před první dávkou hodnocené látky. Mezi výjimky patří:

  • Systémové steroidy ve fyziologických dávkách (ekvivalentní dávce ≤ 10 mg perorálního prednisonu) jsou povoleny.
  • Jsou povoleny intranazální, inhalační, topické, intraartikulární a oční kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
  • Pacienti se stavem s předpokládaným užíváním systémových steroidů nad ekvivalent 10 mg prednisonu jsou vyloučeni.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Pacienti nesměli dostat živou oslabenou vakcínu během 28 dnů před první dávkou hodnocené látky a pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živé vakcíny během studie nebo 180 dní po poslední dávce hodnocené látky. Předchozí infekce COVID-19 a/nebo očkování proti COVID-19 je povoleno.
• Známá dědičná nebo získaná koagulopatie (např. hemofilie, von Willebrandova choroba, difúzní intravaskulární koagulace spojená s rakovinou)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce (virové, bakteriální nebo plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu do 14 dnů od zahájení testované terapie), klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Účastníci s anamnézou klinicky relevantní druhé primární malignity během posledních 2 let. Výjimky zahrnují: resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekované karcinomy in situ jakéhokoli typu.