Switch-Wartung in der Bauchspeicheldrüse

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch bestätigten Bauchspeicheldrüsenkrebs (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöse Histologien) haben, der metastasiert ist und für den es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Lokal fortgeschrittene Patienten sind nicht förderfähig.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) genau gemessen werden kann Thorax-Röntgen oder als ≥10 mm (≥1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung.
• Die Teilnehmer müssen 8-12 Zyklen (4-6 Monate) Erstlinien-FOLFIRINOX oder modifiziertes FOLFIRINOX mit stabilem Krankheitsverlauf oder besser erhalten haben.
• Alter ≥18 Jahre. Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Domvanalimab + Zimberelimab + APX005M bei Teilnehmern verfügbar sind
• ECOG-Leistungsstatus ≤1

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) der Institution, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN haben müssen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN) der Institution für Patienten ohne gleichzeitige Lebermetastasen ODER ≤ 5,0 x ULN der Institution für Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen Kreatinin ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) Kreatinin ≤ 2 x ULN ODER GFR, gemessen anhand der berechneten Kreatinin-Clearance (CrCl) > 45 ml/min. CrCl kann mit der Cockroft-Gault-Methode berechnet werden.
  • Hämoglobin (Hgb) >9,0 g/dl

• Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt. Wenn ein Teilnehmer Hirn- oder Hirnhautmetastasen hat, muss der Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Keine Anzeichen für eine Progression durch neurologische Symptome oder Anzeichen für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  • Metastasierende Hirnläsionen erfordern keinen sofortigen Eingriff.
  • Eine karzinomatöse Meningitis ist unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association haben. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich vor der Behandlung einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich während der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen (sofern medizinisch möglich).

• Die Teilnehmer müssen Archivgewebe zur Analyse zur Verfügung haben, das für korrelative Studien verwendet wird, wenn eine Biopsie vor der Behandlung nekrotisches Gewebe zeigt.

  • Die Auswirkungen von Domvanalimab, Zimberelimab und APX005M auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (siehe Abschnitt 5.6) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Domvanalimab, Zimberelimab oder APX005M eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause, müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Prüftherapien einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und eine negative Schwangerschaft im Urin (oder Serum) haben Test innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Prüftherapien.
  • WOCBP muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung, während der Dauer der Studienbehandlung und 5 Monate nach der letzten Dosis der Prüftherapien hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • Männliche Teilnehmer mit WOCBP-Sexualpartnern müssen zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden und vom Zeitpunkt der Einwilligung bis zur Dauer der Studienbehandlung und 7 Monate nach der letzten Dosis der Prüftherapien auf die Spende von Sperma zu verzichten. Die Anforderungen an die Empfängnisverhütung können je nach lokalen behördlichen Anforderungen erweitert werden.
  • Weibliche Teilnehmer dürfen nicht stillen und dürfen während der Behandlung und bis zu 7 Monate nach der letzten Dosis der Prüftherapien kein Baby stillen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit und in der Lage, die Anforderungen und Einschränkungen in diesem Protokoll einzuhalten.

• Zulassungskriterien für Phase 2 (Crossover-Phase)

  • Die Patienten müssen alle für Stufe 1 verwendeten Kriterien erfüllen.
  • Patienten, die während Phase 1 dem Kontrollarm (Arm B) zugeordnet wurden, haben die Möglichkeit, die Behandlung der Phase 2 innerhalb von 4 Wochen nach Auftreten einer Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 zu beginnen, während sie eine Kontrollbehandlung erhalten
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe aus einer Biopsie während der Behandlung während der Expansionsphase. Wenn dies nicht verfügbar ist, Bereitschaft zur Biopsie vor Beginn der Crossover-Phase.
• Ausschlusskriterien (sowohl für Stufe 1 als auch für Stufe 2)
• Patienten mit Hinweisen auf eine Krankheitsprogression unter FOLFIRINOX.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einer zytotoxischen Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben, oder diejenigen, die sich aufgrund von vor mehr als 2 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 oder den Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen erholt haben. Ausnahmen sind Alopezie jeden Grades und periphere Neuropathie ≤ 2. Grades.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen für Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten haben.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder allergische Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Domvanalimab, Zimberelimab, APX005M oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Vorherige Behandlung mit einer der im Protokoll festgelegten Studienbehandlungen, mit Ausnahme der Chemotherapie.
• Vorherige Behandlung mit T-Zell-Co-stimulierenden oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien (einschließlich therapeutischer Antikörper gegen CTLA-4, Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-TIGIT und CD40-Agonisten)
• Patienten mit endokrinem oder azinösem Pankreaskarzinom sind für die Studie nicht geeignet.
• Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel.
• Bekannte Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation(en).
• Teilnehmer, die sich 28 Tage vor Beginn der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen haben. Die Teilnehmer müssen sich nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes ausreichend von den durch das Verfahren verursachten unerwünschten Ereignissen erholt haben. Die Platzierung eines zentralvenösen Zugangskatheters (z. B. Port oder ähnliches) wird nicht als größerer chirurgischer Eingriff angesehen.

• Die Teilnehmer dürfen keine Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) haben, mit Ausnahme der folgenden:

  • Teilnehmer mit Anti-HepB-Core-Antikörper, aber mit nicht nachweisbarer HepB-Virus-Desoxyribonukleinsäure (DNA) und negativ für HepB-Oberflächenantigen
  • Teilnehmer mit aufgelöstem oder behandeltem Hepatitis-C-Virus (HCV) (d. h. HCV-Antikörper-positiv, aber nicht nachweisbare HCV-RNA)
• Die Teilnehmer dürfen keine primäre Immunschwäche in der Vorgeschichte haben.
• Aktive Autoimmunerkrankung, Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder gleichzeitige Verabreichung von immunsuppressiven Medikamenten. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Dosis des Prüfpräparats keine bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung, Zöliakie, Wegner-Syndrom, Hashimoto-Syndrom, Sarkoidose , oder Autoimmunhepatitis. Ausnahmen sind Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen wie Alopezie oder Vitiligo, die keine systemische Therapie erfordern, abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wiederkehren werden. Patienten mit Hashimoto-Syndrom in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Jahren nach der ersten Dosis des Prüfpräparats, das sich in eine alleinige Hypothyreose zurückbildete.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe.

• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats keine gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines Immunsuppressivums erhalten. Ausnahmen sind:

  • Systemische Steroide in physiologischen Dosen (entspricht einer Dosis von ≤ 10 mg oralem Prednison) sind zulässig.
  • Intranasale, inhalative, topische, intraartikuläre und okulare Kortikosteroide mit minimaler systemischer Resorption sind erlaubt.
  • Patienten mit einer Erkrankung mit erwarteter Anwendung von systemischen Steroiden über dem Äquivalent von 10 mg Prednison sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats keinen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben, und Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studie oder 180 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats keine Lebendimpfstoffe erhalten. Eine vorherige COVID-19-Infektion und/oder COVID-19-Impfung ist zulässig.
• Bekannte hereditäre oder erworbene Koagulopathie (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit, krebsassoziierte diffuse intravasale Gerinnung)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion (virale, bakterielle oder Pilzinfektionen, die eine parenterale Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Prüftherapie erfordern), klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer klinisch relevanten zweiten primären Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre. Ausnahmen sind: resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.