Brytervedlikehold i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet kreft i bukspyttkjertelen (adenokarsinom, plateepitel eller adenoskvamøs histologi) som er metastatisk og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Lokalt avanserte pasienter er ikke kvalifisert.
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm (≥2 cm) med røntgen av thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Deltakerne må ha mottatt 8-12 sykluser (4-6 måneder) med førstelinje FOLFIRINOX eller modifisert FOLFIRINOX med stabil sykdom eller bedre.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av domvanalimab + zimberelimab + APX005M hos deltakere
• ECOG-ytelsesstatus ≤1

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), bortsett fra hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institusjonens øvre normalgrense (ULN) for pasienter uten samtidige levermetastaser, ELLER ≤ 5,0 x institusjonens ULN for pasienter med samtidige levermetastaser kreatinin ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR≤) kreatinin 2 x ULN ELLER GFR målt ved beregnet kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min. CrCl kan beregnes ved å bruke Cockroft-Gault-metoden.
  • Hemoglobin (Hgb) >9,0 g/dL

• Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølgende hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Hvis en deltaker har hjerne- eller hjernehinnemetastaser, må deltakeren oppfylle følgende kriterier:

  • Har ingen tegn på progresjon av nevrologiske symptomer eller tegn i minst 4 uker før første dose.
  • Metastatiske hjernelesjoner krever ikke umiddelbar intervensjon.
  • Karsinomatøs meningitt er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå en ny tumorbiopsi før behandling.
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå en tumorbiopsi under behandling (hvis det er medisinsk mulig).

• Deltakerne må ha arkivvev tilgjengelig for analyse, som vil bli brukt til korrelative studier dersom en forbehandlingsbiopsi avslører nekrotisk vev.

  • Effektene av domvanalimab, zimberelimab og APX005M på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (se avsnitt 5.6) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av domvanalimab, zimberelimab eller APX005M.
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som ikke kirurgisk steriliserte og mellom menarche og 1 år etter menopause, må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før den første dosen av undersøkelsesbehandlinger og en negativ urin (eller serum) graviditet test innen 3 dager før den første dosen av forsøksbehandlinger.
  • WOCBP må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for samtykke, gjennom varigheten av studiebehandlingen og 5 måneder etter siste dose av undersøkelsesterapier.
  • Mannlige deltakere med WOCBP-seksuelle partnere må godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder, og å avstå fra å donere sæd fra tidspunktet for samtykke gjennom studiebehandlingens varighet og 7 måneder etter siste dose av undersøkelsesterapier. Kravene til prevensjon kan utvides avhengig av lokale forskriftskrav.
  • Kvinnelige deltakere må ikke amme og må ikke amme en baby mens de er på behandling og i opptil 7 måneder etter siste dose av forsøksbehandlinger.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Villig og i stand til å overholde kravene og restriksjonene i denne protokollen.

• Kvalifikasjonskriterier for trinn 2 (overskridende trinn)

  • Pasienter må oppfylle alle kriteriene som brukes for trinn 1.
  • Pasienter som er allokert til kontrollarmen (arm B) under trinn 1 har muligheten til å starte trinn 2-behandling innen 4 uker etter å ha opplevd sykdomsprogresjon i henhold til RECIST v1.1 mens de får kontrollbehandling
• Tilgjengelighet av en tumorprøve fra biopsi under behandling under ekspansjonsfasen. Hvis dette ikke er tilgjengelig, vilje til å gjennomgå biopsi før oppstart av Crossover-fasen.
• Ekskluderingskriterier (for både trinn 1 og trinn 2)
• Pasienter som har tegn på sykdomsprogresjon på FOLFIRINOX.
• Deltakere som har hatt cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling innen 2 uker før første dose med studiemedisin eller de som ikke har kommet seg til ≤ CTCAE grad 1 eller baseline fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Unntak inkluderer alopesi av enhver grad og grad ≤ 2 perifer nevropati.
• Deltakere som har mottatt andre undersøkelsesmidler for kreft i bukspyttkjertelen.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer, eller allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som domvanalimab, zimberelimab, APX005M eller andre midler brukt i studien.
• Tidligere behandling med noen av de protokollspesifiserte studiebehandlingene, med unntak av kjemoterapi.
• Tidligere behandling med T-celle-ko-stimulerende eller immunkontrollpunktblokkadeterapier (inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT og CD40 agonist terapeutiske antistoffer)
• Pasienter med endokrin eller acinar pankreaskarsinom er ikke kvalifisert for studien.
• Kjent dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
• Kjent kimlinje BRCA1 eller BRCA2 mutasjon(er).
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner 28 dager før oppstart av protokollbehandling. Deltakerne må ha kommet seg tilstrekkelig fra uønskede hendelser forårsaket av prosedyren som vurderes av den behandlende etterforskeren. Plassering av sentralt venetilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som en større kirurgisk prosedyre.

• Deltakere må ikke ha en historie med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV), bortsett fra følgende:

  • Deltakere med anti-HepB-kjerneantistoff, men med upåviselig HepB-virus deoksyribonukleinsyre (DNA) og negativ for HepB-overflateantigen
  • Deltakere med løst eller behandlet hepatitt C-virus (HCV) (dvs. HCV-antistoffpositivt, men upåviselig HCV-RNA)
• Deltakerne må ikke ha en historie med primær immunsvikt.
• Aktiv autoimmun sykdom, historie med autoimmun sykdom eller samtidig administrering av immundempende medisiner. Deltakerne må ikke ha en kjent eller mistenkt historie med en autoimmun lidelse innen 3 år etter den første dosen av undersøkelsesmidlet, inkludert men ikke begrenset til: systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom, cøliaki, Wegner syndrom, Hashimoto syndrom, sarkoidose eller autoimmun hepatitt. Unntak inkluderer deltakere med type 1-diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer som alopecia eller vitiligo, som ikke krever systemisk terapi, løst astma/atopi i barndommen eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger er kvalifisert. Pasienter med en historie med Hashimoto-syndrom innen 3 år etter den første dosen av undersøkelsesmidlet, som gikk over til hypotyreose alene.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon.

• Deltakerne må ikke motta samtidig eller tidligere bruk av et immunsuppressivt middel innen 14 dager før den første dosen av forsøksmidlet. Unntak inkluderer:

  • Systemiske steroider i fysiologiske doser (tilsvarer en dose på ≤ 10 mg oral prednison) er tillatt.
  • Intranasale, inhalerte, topiske, intraartikulære og okulære kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon er tillatt.
  • Pasienter med en tilstand med forventet bruk av systemiske steroider over tilsvarende 10 mg prednison ekskluderes.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet.
• Pasienter må ikke ha mottatt en levende svekket vaksine innen 28 dager før den første dosen med forsøksmiddel, og pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksiner under studien eller i 180 dager etter siste dose med forsøksmiddel. Tidligere covid-19-infeksjon og/eller covid-19-vaksinasjon er tillatt.
• Kjent arvelig eller ervervet koagulopati (f.eks. hemofili, von Willebrands sykdom, kreftassosiert diffus intravaskulær koagulasjon)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon (virale, bakterielle eller soppinfeksjoner som krever parenteral behandling innen 14 dager etter oppstart av undersøkelsesbehandling), klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Deltakere med en historie med en klinisk relevant andre primær malignitet i løpet av de siste 2 årene. Unntak inkluderer: resekert basal- og plateepitelkarsinomer i huden og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.