Cambia manutenzione nel pancreas

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un cancro pancreatico istologicamente confermato (adenocarcinoma, istologie squamose o adenosquamose) metastatico e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci. I pazienti localmente avanzati non sono ammissibili.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm (≥2 cm) da radiografia del torace o come ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
• I partecipanti devono aver ricevuto 8-12 cicli (4-6 mesi) di FOLFIRINOX di prima linea o FOLFIRINOX modificato con malattia stabile o migliore.
• Età ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di domvanalimab + zimberelimab + APX005M nei partecipanti
• Performance status ECOG ≤1

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) dell'istituto per i pazienti senza concomitanti metastasi epatiche, OPPURE ≤ 5,0 x ULN dell'istituto per i pazienti con concomitanti metastasi epatiche creatinina O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) creatinina ≤ 2 x ULN O GFR misurato dalla clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 45 mL/min. CrCl può essere calcolato utilizzando il metodo di Cockroft-Gault.
  • Emoglobina (Hgb) >9,0 g/dL

• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione. Se un partecipante ha metastasi cerebrali o meningee, il partecipante deve soddisfare i seguenti criteri:

  • Non avere evidenza di progressione di sintomi o segni neurologici per almeno 4 settimane prima della prima dose.
  • Le lesioni cerebrali metastatiche non richiedono un intervento immediato.
  • La meningite carcinomatosa è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale fresca pre-trattamento.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale durante il trattamento (se fattibile dal punto di vista medico).

• I partecipanti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi, che verrà utilizzato per studi correlati se una biopsia pretrattamento rivela tessuto necrotico.

  • Gli effetti di domvanalimab, zimberelimab e APX005M sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (vedere paragrafo 5.6) prima dell'ingresso nello studio e per tutta la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di domvanalimab, zimberelimab o APX005M.
  • Le donne in età fertile (WOCBP), definite come non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa, devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di terapie sperimentali e una gravidanza negativa sulle urine (o sul siero) test entro 3 giorni prima della prima dose di terapie sperimentali.
  • Il WOCBP deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento del consenso, per tutta la durata del trattamento in studio e 5 mesi dopo l'ultima dose di terapie sperimentali.
  • I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali WOCBP devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci e di astenersi dal donare lo sperma dal momento del consenso per tutta la durata del trattamento in studio e 7 mesi dopo l'ultima dose di terapie sperimentali. I requisiti contraccettivi possono essere estesi a seconda dei requisiti normativi locali.
  • Le partecipanti di sesso femminile non devono allattare al seno e non devono allattare un bambino durante il trattamento e fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di terapie sperimentali.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disposto e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni di questo protocollo.

• Criteri di ammissibilità per la fase 2 (fase di crossover)

  • I pazienti devono soddisfare tutti i criteri utilizzati per la Fase 1.
  • I pazienti assegnati al braccio di controllo (Braccio B) durante la Fase 1 hanno la possibilità di iniziare il trattamento della Fase 2 entro 4 settimane dopo aver sperimentato la progressione della malattia secondo RECIST v1.1 mentre ricevono il trattamento di controllo
• Disponibilità di un campione di tumore dalla biopsia durante il trattamento durante la fase di espansione. Se questo non è disponibile, disponibilità a sottoporsi a biopsia prima dell'inizio della fase di crossover.
• Criteri di esclusione (sia per la Fase 1 che per la Fase 2)
• Pazienti con evidenza di progressione della malattia trattati con FOLFIRINOX.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica, radioterapia, entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o coloro che non si sono ripresi a ≤ CTCAE Grado 1 o al basale da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. Le eccezioni includono l'alopecia di qualsiasi grado e la neuropatia periferica di grado ≤ 2.
• - Partecipanti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali per il cancro al pancreas.
• - Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati, o reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a domvanalimab, zimberelimab, APX005M o altri agenti utilizzati nello studio.
• Trattamento precedente con uno qualsiasi dei trattamenti di studio specificati dal protocollo, ad eccezione della chemioterapia.
• Precedente trattamento con terapie di co-stimolazione delle cellule T o di blocco del checkpoint immunitario (inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT e agonisti CD40)
• I pazienti con carcinoma pancreatico endocrino o acinoso non sono eleggibili per lo studio.
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi.
• Mutazione(i) nota(i) della linea germinale BRCA1 o BRCA2.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore 28 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. I partecipanti devono essersi sufficientemente ripresi dagli eventi avversi causati dalla procedura come giudicato dall'investigatore curante. Il posizionamento di un catetere per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica importante.

• I partecipanti non devono avere una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV), ad eccezione di quanto segue:

  • Partecipanti con anticorpo centrale anti-HepB ma con acido desossiribonucleico (DNA) del virus HepB non rilevabile e negativi per l'antigene di superficie HepB
  • - Partecipanti con virus dell'epatite C (HCV) risolto o trattato (ovvero, anticorpo HCV positivo ma HCV RNA non rilevabile)
• I partecipanti non devono avere una storia di immunodeficienza primaria.
• Malattia autoimmune attiva, storia di malattia autoimmune o somministrazione concomitante di farmaci immunosoppressori. I partecipanti non devono avere una storia nota o sospetta di una malattia autoimmune entro 3 anni dalla prima dose dell'agente sperimentale, inclusi ma non limitati a: lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, sindrome di Wegner, sindrome di Hashimoto, sarcoidosi , o epatite autoimmune. Le eccezioni includono i partecipanti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle come alopecia o vitiligine, che non richiedono terapia sistemica, asma/atopia infantile risolta o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono ammissibili. Pazienti con una storia di sindrome di Hashimoto entro 3 anni dalla prima dose dell'agente sperimentale, che si è risolta in solo ipotiroidismo.
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi.

• I partecipanti non devono ricevere l'uso concomitante o precedente di un agente immunosoppressivo entro 14 giorni prima della prima dose di agente sperimentale. Le eccezioni includono:

  • Sono consentiti steroidi sistemici a dosi fisiologiche (equivalenti a una dose di ≤ 10 mg di prednisone orale).
  • Sono consentiti corticosteroidi intranasali, inalatori, topici, intrarticolari e oculari con assorbimento sistemico minimo.
  • Sono esclusi i pazienti con una condizione con uso anticipato di steroidi sistemici superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone.
• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
• I pazienti non devono aver ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la prima dose dell'agente sperimentale e i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio o per 180 giorni dopo l'ultima dose dell'agente sperimentale. È consentita una precedente infezione da COVID-19 e/o vaccinazione COVID-19.
• Coagulopatia ereditaria o acquisita nota (per es., emofilia, malattia di von Willebrand, coagulazione intravascolare diffusa associata al cancro)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva (infezioni virali, batteriche o fungine che richiedono trattamento parenterale entro 14 giorni dall'inizio della terapia sperimentale), malattie cardiovascolari clinicamente significative, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, disturbo convulsivo, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Partecipanti con una storia di una seconda neoplasia primaria clinicamente rilevante negli ultimi 2 anni. Le eccezioni includono: carcinomi a cellule basali e squamose resecate della pelle e carcinomi in situ completamente resecati di qualsiasi tipo.