Konserwacja przełącznika w trzustce

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka trzustki (gruczolakorak, płaskonabłonkowy lub gruczolakołuskowy) z przerzutami, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne. Pacjenci miejscowo zaawansowani nie kwalifikują się.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm (≥2 cm) przez RTG klatki piersiowej lub jako ≥10 mm (≥1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Uczestnicy musieli otrzymać 8-12 cykli (4-6 miesięcy) pierwszego rzutu FOLFIRINOX lub zmodyfikowanego FOLFIRINOX ze stabilną lub lepszą chorobą.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania domwanalimabu + zimberelimabu + APX005M u uczestników
• Stan sprawności ECOG ≤1

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤ 3 x GGN
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) instytucji dla pacjentów bez współistniejących przerzutów do wątroby, LUB ≤ 5,0 x GGN instytucji dla pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby kreatynina LUB współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) kreatyniny ≤ 2 x GGN LUB GFR mierzone na podstawie obliczonego klirensu kreatyniny (CrCl) > 45 ml/min. CrCl można obliczyć metodą Cockrofta-Gaulta.
  • Hemoglobina (Hgb) >9,0 g/dl

• Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji. Jeśli uczestnik ma przerzuty do mózgu lub opon mózgowych, musi spełniać następujące kryteria:

  • Brak oznak progresji objawów neurologicznych lub oznak przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
  • Przerzutowe zmiany w mózgu nie wymagają natychmiastowej interwencji.
  • Rakowate zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się świeżej biopsji guza przed leczeniem.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się biopsji guza w trakcie leczenia (jeśli jest to wykonalne z medycznego punktu widzenia).

• Uczestnicy muszą mieć dostępną do analizy archiwalną tkankę, która zostanie wykorzystana do badań korelacyjnych, jeśli biopsja przed leczeniem ujawni tkankę martwiczą.

  • Wpływ domwanalimabu, zimberelimabu i APX005M na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (patrz punkt 5.6) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania domwanalimabu, zimberelimabu lub APX005M.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), określone jako niewysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii eksperymentalnych oraz ujemny wynik testu ciążowego z moczu (lub surowicy) wykonać test w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki terapii eksperymentalnych.
  • WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu wyrażenia zgody, przez czas trwania badanego leczenia i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapii eksperymentalnych.
  • Uczestnicy płci męskiej, których partnerzy seksualni WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji oraz na powstrzymanie się od oddawania nasienia od momentu wyrażenia zgody przez cały okres leczenia w ramach badania i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapii eksperymentalnych. Wymagania dotyczące środków antykoncepcyjnych mogą ulec rozszerzeniu w zależności od lokalnych przepisów prawnych.
  • Uczestniczkom nie wolno karmić piersią ani karmić piersią dziecka podczas leczenia i do 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapii eksperymentalnych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Chęć i zdolność do przestrzegania wymagań i ograniczeń zawartych w niniejszym protokole.

• Kryteria kwalifikacyjne dla etapu 2 (etap crossover)

  • Pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria stosowane w Etapie 1.
  • Pacjenci przydzieleni do ramienia kontrolnego (Ramię B) podczas Etapu 1 mają możliwość rozpoczęcia leczenia Etapu 2 w ciągu 4 tygodni po wystąpieniu progresji choroby zgodnie z RECIST v1.1 podczas otrzymywania leczenia kontrolnego
• Dostępność próbki guza z biopsji podczas leczenia podczas fazy ekspansji. Jeśli to nie jest dostępne, chęć poddania się biopsji przed rozpoczęciem fazy krzyżowej.
• Kryteria wykluczenia (zarówno dla Etapu 1, jak i Etapu 2)
• Pacjenci, u których stwierdzono postęp choroby podczas przyjmowania FOLFIRINOX.
• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię cytotoksyczną, radioterapię w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub ci, którzy nie wrócili do stopnia ≤ CTCAE 1 lub do poziomu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Wyjątki obejmują łysienie dowolnego stopnia i neuropatię obwodową stopnia ≤ 2.
• Uczestnicy, którzy otrzymali jakiekolwiek inne badane środki na raka trzustki.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub reakcje alergiczne przypisywane związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do domwanalimabu, zimberelimabu, APX005M lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek z badań określonych w protokole leczenia, z wyjątkiem chemioterapii.
• Wcześniejsze leczenie terapiami kostymulującymi limfocyty T lub blokującymi immunologiczne punkty kontrolne (w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-TIGIT i agonistami CD40)
• Pacjenci z endokrynnym lub groniastym rakiem trzustki nie kwalifikują się do badania.
• Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej.
• Znana mutacja(y) linii zarodkowej BRCA1 lub BRCA2.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację 28 dni przed rozpoczęciem terapii według protokołu. Uczestnicy muszą wystarczająco wyzdrowieć ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych procedurą, zgodnie z oceną prowadzącego badacza. Umieszczenie cewnika do centralnego dostępu żylnego (np. portu lub podobnego) nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny.

• Uczestnicy nie mogą mieć historii ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) ani wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem następujących przypadków:

  • Uczestnicy z przeciwciałami przeciwko rdzeniowi HepB, ale z niewykrywalnym kwasem dezoksyrybonukleinowym (DNA) wirusa HepB i z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego HepB
  • Uczestnicy z wyleczonym lub leczonym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał HCV, ale niewykrywalnym RNA HCV)
• Uczestnicy nie mogą mieć historii pierwotnego niedoboru odporności.
• Czynna choroba autoimmunologiczna, choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub jednoczesne podawanie leków immunosupresyjnych. Uczestnicy nie mogą mieć znanej lub podejrzewanej choroby autoimmunologicznej w ciągu 3 lat od podania pierwszej dawki badanego środka, w tym między innymi: toczeń rumieniowaty układowy, twardzina skóry, nieswoiste zapalenie jelit, celiakia, zespół Wegnera, zespół Hashimoto, sarkoidoza lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Do wyjątków należą uczestnicy z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, zaburzeniami skóry, takimi jak łysienie lub bielactwo, niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, astmą/atopią u dzieci, u których wystąpiła astma lub atopia lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego. Pacjenci z zespołem Hashimoto w wywiadzie w ciągu 3 lat od podania pierwszej dawki badanego środka, u którego ustąpiła sama niedoczynność tarczycy.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.

• Uczestnikom nie wolno jednocześnie lub wcześniej stosować środka immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego środka. Wyjątki obejmują:

  • Dozwolone są ogólnoustrojowe steroidy w dawkach fizjologicznych (równoważnych dawce ≤ 10 mg doustnego prednizonu).
  • Dopuszczalne są kortykosteroidy donosowe, wziewne, miejscowe, dostawowe i do oczu o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym.
  • Wykluczeni są pacjenci ze stanem, w którym przewiduje się zastosowanie ogólnoustrojowych steroidów w dawce odpowiadającej 10 mg prednizonu.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
• Pacjenci nie mogli otrzymać żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego czynnika, a pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas badania ani przez 180 dni po ostatniej dawce badanego czynnika. Dozwolone jest wcześniejsze zakażenie COVID-19 i/lub szczepienie przeciwko COVID-19.
• Znana dziedziczna lub nabyta koagulopatia (np. hemofilia, choroba von Willebranda, związane z rakiem rozlane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja (infekcje wirusowe, bakteryjne lub grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badanej terapii), klinicznie istotna choroba układu krążenia, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowana poważna napad padaczkowy, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy z wywiadem klinicznie istotnego drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki obejmują: wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.