Schakelonderhoud in pancreas

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde alvleesklierkanker (adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of adenosquameuze histologie) hebben die gemetastaseerd is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Lokaal gevorderde patiënten komen niet in aanmerking.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm (≥2 cm) door thoraxfoto of als ≥10 mm (≥1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek.
• Deelnemers moeten 8-12 cycli (4-6 maanden) van eerstelijns FOLFIRINOX of gemodificeerd FOLFIRINOX met stabiele ziekte of beter hebben gekregen.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van domvanalimab + zimberelimab + APX005M bij deelnemers
• ECOG-prestatiestatus ≤1

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine ≤ 3 x ULN moeten hebben
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN) van de instelling voor patiënten zonder gelijktijdige levermetastasen, OF ≤ 5,0 x de ULN van de instelling voor patiënten met gelijktijdige levermetastasen creatinine OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) creatinine ≤ 2 x ULN OF GFR gemeten door berekende creatinineklaring (CrCl) > 45 ml/min. CrCl kan worden berekend met behulp van de Cockroft-Gault-methode.
  • Hemoglobine (Hgb) >9,0 g/dl

• Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Als een deelnemer hersen- of meningeale metastasen heeft, moet de deelnemer aan de volgende criteria voldoen:

  • Er is geen bewijs van progressie door neurologische symptomen of tekenen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
  • Metastatische hersenlaesies vereisen geen onmiddellijke interventie.
  • Carcinomateuze meningitis is uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• Deelnemers moeten bereid zijn om voor de behandeling een verse tumorbiopsie te ondergaan.
• Deelnemers moeten bereid zijn om tijdens de behandeling een tumorbiopsie te ondergaan (indien medisch haalbaar).

• Deelnemers moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse, dat zal worden gebruikt voor correlatieve onderzoeken als een biopsie voorafgaand aan de behandeling necrotisch weefsel onthult.

  • De effecten van domvanalimab, zimberelimab en APX005M op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (zie rubriek 5.6) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van domvanalimab, zimberelimab of APX005M.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van onderzoekstherapieën en een negatieve urine- (of serum)zwangerschap test binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis experimentele therapieën.
  • WOCBP moet ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van toestemming, tot en met de duur van de studiebehandeling en 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapieën.
  • Mannelijke deelnemers met WOCBP-seksuele partners moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken en af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het moment van toestemming tot en met de duur van de studiebehandeling en 7 maanden na de laatste dosis onderzoekstherapieën. Contraceptieve vereisten kunnen worden uitgebreid, afhankelijk van lokale wettelijke vereisten.
  • Vrouwelijke deelnemers mogen geen borstvoeding geven en mogen geen baby borstvoeding geven tijdens de behandeling en tot 7 maanden na de laatste dosis van de experimentele therapieën.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bereid en in staat om te voldoen aan de eisen en beperkingen in dit protocol.

• Geschiktheidscriteria voor fase 2 (crossover-fase)

  • Patiënten moeten voldoen aan alle criteria die worden gebruikt voor fase 1.
  • Patiënten die tijdens fase 1 zijn toegewezen aan de controle-arm (arm B) kunnen fase 2-behandeling starten binnen 4 weken na het ervaren van ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 terwijl ze een controlebehandeling krijgen
• Beschikbaarheid van een tumorspecimen uit biopsie tijdens de behandeling tijdens de uitbreidingsfase. Als dit niet beschikbaar is, bereidheid om biopsie te ondergaan voorafgaand aan de start van de crossover-fase.
• Uitsluitingscriteria (voor zowel fase 1 als fase 2)
• Patiënten met bewijs van ziekteprogressie op FOLFIRINOX.
• Deelnemers die cytotoxische chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie of degenen die niet zijn hersteld tot ≤ CTCAE Graad 1 of baseline van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Uitzonderingen zijn alopecia van elke graad en graad ≤ 2 perifere neuropathie.
• Deelnemers die andere onderzoeksgeneesmiddelen voor pancreaskanker hebben gekregen.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen, of allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als domvanalimab, zimberelimab, APX005M of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Voorafgaande behandeling met een van de in het protocol gespecificeerde onderzoeksbehandelingen, met uitzondering van chemotherapie.
• Voorafgaande behandeling met T-cel co-stimulerende of immuuncheckpoint-blokkade therapieën (inclusief anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT en CD40-agonist therapeutische antilichamen)
• Patiënten met endocrien of acinair pancreascarcinoom komen niet in aanmerking voor de studie.
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.
• Bekende BRCA1- of BRCA2-mutatie(s) in de kiembaan.
• Deelnemers die 28 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie een grote operatie hebben ondergaan. Deelnemers moeten voldoende hersteld zijn van bijwerkingen veroorzaakt door de procedure zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker. Het plaatsen van een centraal veneuze toegangskatheter (bijv. poort of iets dergelijks) wordt niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd.

• Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV), met uitzondering van het volgende:

  • Deelnemers met anti-HepB-kernantilichaam maar met niet-detecteerbaar HepB-virusdesoxyribonucleïnezuur (DNA) en negatief voor HepB-oppervlakteantigeen
  • Deelnemers met verdwenen of behandeld hepatitis C-virus (HCV) (d.w.z. HCV-antilichaampositief maar niet-detecteerbaar HCV-RNA)
• Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie hebben.
• Actieve auto-immuunziekte, voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of gelijktijdige toediening van immuunonderdrukkende medicatie. Deelnemers mogen geen bekende of vermoede voorgeschiedenis hebben van een auto-immuunziekte binnen 3 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksmiddel, inclusief maar niet beperkt tot: systemische lupus erythematosus, sclerodermie, inflammatoire darmziekte, coeliakie, Wegner-syndroom, Hashimoto-syndroom, sarcoïdose of auto-immune hepatitis. Uitzonderingen zijn onder meer deelnemers met diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen zoals alopecia of vitiligo waarvoor geen systemische therapie nodig is, opgeloste astma/atopie bij kinderen of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hashimoto-syndroom binnen 3 jaar na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, dat alleen overging tot hypothyreoïdie.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.

• Deelnemers mogen geen gelijktijdig of eerder gebruik van een immunosuppressivum krijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen zijn onder meer:

  • Systemische steroïden in fysiologische doses (overeenkomend met een dosis van ≤ 10 mg orale prednison) zijn toegestaan.
  • Intranasale, inhalatie-, topische, intra-articulaire en oculaire corticosteroïden met minimale systemische absorptie zijn toegestaan.
  • Patiënten met een aandoening met een verwacht gebruik van systemische steroïden boven het equivalent van 10 mg prednison zijn uitgesloten.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
• Patiënten mogen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel geen levend verzwakt vaccin hebben gekregen, en patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het onderzoek of gedurende 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Voorafgaande COVID-19-infectie en/of COVID-19-vaccinatie is toegestaan.
• Bekende erfelijke of verworven coagulopathie (bijv. hemofilie, ziekte van von Willebrand, kanker-geassocieerde diffuse intravasculaire coagulatie)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie (virale, bacteriële of schimmelinfecties die parenterale behandeling vereisen binnen 14 dagen na aanvang van de onderzoekstherapie), klinisch significante cardiovasculaire ziekte, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde majeure epileptische stoornis, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een klinisch relevante tweede primaire maligniteit in de afgelopen 2 jaar. Uitzonderingen zijn: gereseceerd basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid en volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type.