Техническое обслуживание переключателя в поджелудочной железе

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологически подтвержденный рак поджелудочной железы (аденокарцинома, плоскоклеточный или плоскоклеточный рак), который является метастатическим и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны. Пациенты с местнораспространенным заболеванием не подходят.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть записан для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм (≥2 см) по рентген грудной клетки или ≥10 мм (≥1 см) с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Участники должны были пройти 8-12 циклов (4-6 месяцев) FOLFIRINOX первой линии или модифицированного FOLFIRINOX со стабильным заболеванием или лучше.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании домваналимаб + зимберелимаб + APX005M у участников
• Статус производительности ECOG ≤1

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3 x ULN
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения для пациентов без сопутствующих метастазов в печень ИЛИ ≤ 5,0 x ВГН учреждения для пациентов с одновременными метастазами в печень креатинин ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) креатинин ≤ 2 x ВГН ИЛИ СКФ, измеренная по расчетному клиренсу креатинина (CrCl) > 45 мл/мин. CrCl можно рассчитать по методу Кокрофта-Голта.
  • Гемоглобин (Hgb) >9,0 г/дл

• Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования. Если у участника есть метастазы в мозг или мозговые оболочки, участник должен соответствовать следующим критериям:

  • Отсутствие признаков прогрессирования неврологических симптомов или признаков в течение как минимум 4 недель до первой дозы.
  • Метастатические поражения головного мозга не требуют немедленного вмешательства.
  • Карциноматозный менингит исключается независимо от клинической стабильности.
• Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
• Участники должны быть готовы пройти предварительную биопсию свежей опухоли.
• Участники должны быть готовы пройти биопсию опухоли во время лечения (если это возможно с медицинской точки зрения).

• У участников должна быть доступная для анализа архивная ткань, которая будет использоваться для корреляционных исследований, если биопсия перед лечением выявит некротическую ткань.

  • Влияние домваналимаба, зимберелимаба и APX005M на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (см. раздел 5.6) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения домваналимаба, зимберелимаба или APX005M.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как не прошедшие хирургическую стерилизацию и находящиеся между менархе и 1 годом постменопаузы, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы исследуемой терапии и отрицательный анализ мочи (или сыворотки) на беременность. тест в течение 3 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
  • WOCBP должен дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции с момента получения согласия, в течение всего периода исследуемого лечения и через 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
  • Участники мужского пола с сексуальными партнерами WOCBP должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции и воздерживаться от донорства спермы с момента согласия на протяжении всего периода лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Требования к контрацепции могут быть расширены в зависимости от местных нормативных требований.
  • Женщины-участники не должны кормить грудью и не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Желание и возможность соблюдать требования и ограничения настоящего протокола.

• Критерии приемлемости для этапа 2 (этап кроссовера)

  • Пациенты должны соответствовать всем критериям, используемым для стадии 1.
  • Пациенты, распределенные в контрольную группу (группа B) на этапе 1, имеют возможность начать лечение на этапе 2 в течение 4 недель после прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST v1.1, получая контрольное лечение.
• Наличие образца опухоли из биопсии во время лечения во время фазы расширения. Если это невозможно, готовность пройти биопсию до начала перекрестной фазы.
• Критерии исключения (как для этапа 1, так и для этапа 2)
• Пациенты, у которых есть признаки прогрессирования заболевания на фоне приема FOLFIRINOX.
• Участники, которые прошли цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или те, кто не восстановился до ≤ CTCAE Grade 1 или исходного уровня после побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Исключения включают алопецию любой степени и периферическую невропатию степени ≤ 2.
• Участники, которые получали какие-либо другие исследуемые препараты для лечения рака поджелудочной железы.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела в анамнезе или аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу домваналимабу, зимберелимабу, APX005M или другим агентам, использованным в исследовании.
• Предшествующее лечение любым из указанных в протоколе методов исследования, за исключением химиотерапии.
• Предшествующее лечение ко-стимулирующими Т-клетками или блокаторами иммунных контрольных точек (включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-TIGIT и агонисты CD40)
• Пациенты с эндокринной или ацинарной карциномой поджелудочной железы не имеют права на участие в исследовании.
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы.
• Известные мутации BRCA1 или BRCA2 зародышевой линии.
• Участники, перенесшие серьезную операцию за 28 дней до начала протокольной терапии. Участники должны в достаточной степени оправиться от побочных эффектов, вызванных процедурой, по оценке лечащего исследователя. Установка центрального венозного катетера (например, порта или подобного) не считается серьезной хирургической процедурой.

• У участников не должно быть в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС), за исключением следующего:

  • Участники с ядерным антителом против HepB, но с неопределяемой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) вируса HepB и отрицательным результатом на поверхностный антиген HepB
  • Участники с вылеченным или пролеченным вирусом гепатита С (ВГС) (т. е. с положительным результатом на антитела к ВГС, но с неопределяемой РНК ВГС)
• Участники не должны иметь в анамнезе первичный иммунодефицит.
• Активное аутоиммунное заболевание, аутоиммунное заболевание в анамнезе или одновременный прием иммунодепрессантов. У участников не должно быть известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания в течение 3 лет после первой дозы исследуемого агента, включая, помимо прочего: системную красную волчанку, склеродермию, воспалительное заболевание кишечника, глютеновую болезнь, синдром Вегнера, синдром Хашимото, саркоидоз. или аутоиммунный гепатит. Исключение составляют участники с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями, такими как алопеция или витилиго, не требующими системной терапии, разрешенной детской астмой/атопией или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера. Пациенты с синдромом Хашимото в анамнезе в течение 3 лет после первой дозы исследуемого агента, который разрешился только гипотиреозом.
• Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов.

• Участники не должны одновременно или ранее использовать иммунодепрессанты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого агента. Исключения включают:

  • Системные стероиды в физиологических дозах (эквивалентных дозе ≤ 10 мг перорального преднизолона) разрешены.
  • Разрешены интраназальные, ингаляционные, местные, внутрисуставные и глазные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.
  • Исключаются пациенты с состоянием, при котором ожидается применение системных стероидов, превышающих эквивалент 10 мг преднизолона.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Пациенты не должны получать живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого агента, а пациенты, если они включены, не должны получать живые вакцины во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого агента. Предшествующая инфекция COVID-19 и/или вакцинация против COVID-19 разрешены.
• Известная наследственная или приобретенная коагулопатия (например, гемофилия, болезнь фон Виллебранда, связанное с раком диффузное внутрисосудистое свертывание)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (вирусные, бактериальные или грибковые инфекции, требующие парентерального лечения в течение 14 дней после начала исследуемой терапии), клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую большую судорожное расстройство, нестабильное сдавление спинного мозга, синдром верхней полой вены или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Участники с клинически значимым вторым первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение последних 2 лет. Исключения составляют: резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи и полностью резецированные карциномы in situ любого типа.