Switch Maintenance in Pancreatic

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad pankreascancer (adenokarcinom, skivepitel- eller adenosquamös histologi) som är metastaserad och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva. Lokalt avancerade patienter är inte behöriga.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm (≥2 cm) med röntgen av thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med datortomografi, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning.
• Deltagarna måste ha fått 8-12 cykler (4-6 månader) av första linjens FOLFIRINOX eller modifierad FOLFIRINOX med stabil sjukdom eller bättre.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användningen av domvanalimab + zimberelimab + APX005M hos deltagare
• ECOG-prestandastatus ≤1

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), förutom hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionens övre normalgräns (ULN) för patienter utan samtidiga levermetastaser, ELLER ≤ 5,0 x institutionens ULN för patienter med samtidiga levermetastaser kreatinin ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) kreatinin 2 x ULN ELLER GFR mätt med beräknat kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min. CrCl kan beräknas med Cockroft-Gault-metoden.
  • Hemoglobin (Hgb) >9,0 g/dL

• Deltagare med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad terapi inte visar några tecken på progression. Om en deltagare har hjärn- eller meningeala metastaser måste deltagaren uppfylla följande kriterier:

  • Har inga tecken på progression av neurologiska symtom eller tecken under minst 4 veckor före den första dosen.
  • Metastaserande hjärnskador kräver inte omedelbart ingripande.
  • Karcinomatös meningit är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
• Deltagarna måste vara villiga att genomgå en ny tumörbiopsi före behandlingen.
• Deltagarna måste vara villiga att genomgå en tumörbiopsi under behandling (om det är medicinskt möjligt).

• Deltagarna måste ha tillgänglig arkivvävnad för analys, som kommer att användas för korrelativa studier om en förbehandlingsbiopsi avslöjar nekrotisk vävnad.

  • Effekterna av domvanalimab, zimberelimab och APX005M på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (se avsnitt 5.6) innan studiestarten och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av domvanalimab, zimberelimab eller APX005M.
  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierade som inte kirurgiskt steriliserade och mellan menarken och 1 år efter klimakteriet, måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av undersökningsterapier och en negativ urin (eller serum) graviditet testa inom 3 dagar före den första dosen av försöksterapier.
  • WOCBP måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder från tidpunkten för samtycke, genom studiebehandlingens varaktighet och 5 månader efter den sista dosen av undersökningsterapier.
  • Manliga deltagare med WOCBP-sexpartner måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder och att avstå från att donera spermier från tidpunkten för samtycke under studiebehandlingens varaktighet och 7 månader efter den sista dosen av undersökningsterapier. Kraven på preventivmedel kan utökas beroende på lokala myndighetskrav.
  • Kvinnliga deltagare får inte amma och får inte amma ett barn under behandling och i upp till 7 månader efter den sista dosen av försöksterapier.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Vill och kan följa kraven och begränsningarna i detta protokoll.

• Behörighetskriterier för steg 2 (övergångssteg)

  • Patienterna måste uppfylla alla kriterier som används för steg 1.
  • Patienter som tilldelats kontrollarmen (arm B) under steg 1 har förmågan att påbörja steg 2-behandling inom 4 veckor efter att de upplevt sjukdomsprogression enligt RECIST v1.1 medan de får kontrollbehandling
• Tillgänglighet av ett tumörprov från biopsi under behandling under expansionsfasen. Om detta inte är tillgängligt, villighet att genomgå biopsi innan initiering av Crossover-fasen.
• Uteslutningskriterier (för både steg 1 och steg 2)
• Patienter som har tecken på sjukdomsprogression på FOLFIRINOX.
• Deltagare som har fått cytotoxisk kemoterapi, strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller de som inte har återhämtat sig till ≤ CTCAE Grad 1 eller baseline från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Undantag inkluderar alopeci av vilken grad som helst och grad ≤ 2 perifer neuropati.
• Deltagare som har fått andra undersökningsmedel för cancer i bukspottkörteln.
• Historik med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar, eller allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som domvanalimab, zimberelimab, APX005M eller andra medel som används i studien.
• Tidigare behandling med någon av de protokollspecificerade studiebehandlingarna, med undantag för kemoterapi.
• Tidigare behandling med T-cellssamstimulerande eller immunkontrollpunktsblockadterapier (inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT och CD40 agonist terapeutiska antikroppar)
• Patienter med endokrina eller acinära pankreascancer är inte berättigade till studien.
• Känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist.
• Känd könslinje BRCA1 eller BRCA2 mutation(er).
• Deltagare som har genomgått en större operation 28 dagar innan protokollbehandlingen påbörjades. Deltagarna måste ha återhämtat sig tillräckligt från biverkningar orsakade av proceduren enligt bedömningen av den behandlande utredaren. Placering av central venåtkomstkateter (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp.

• Deltagare får inte ha en historia av humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV), förutom följande:

  • Deltagare med anti-HepB kärnantikropp men med odetekterbar HepB virus deoxiribonukleinsyra (DNA) och negativ för HepB ytantigen
  • Deltagare med löst eller behandlat hepatit C-virus (HCV) (d.v.s. HCV-antikroppspositiv men ej detekterbar HCV-RNA)
• Deltagarna får inte ha en historia av primär immunbrist.
• Aktiv autoimmun sjukdom, historia av autoimmun sjukdom eller samtidig administrering av immunsuppressiva läkemedel. Deltagarna får inte ha en känd eller misstänkt historia av en autoimmun sjukdom inom 3 år efter den första dosen av försöksmedlet, inklusive men inte begränsat till: systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, Wegners syndrom, Hashimoto syndrom, sarkoidos eller autoimmun hepatit. Undantag inkluderar deltagare med typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar som alopeci eller vitiligo, som inte kräver systemisk terapi, löst astma/atopi hos barn eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger är berättigade. Patienter med Hashimoto-syndrom i anamnesen inom 3 år efter den första dosen av prövningsmedlet, som gick över till enbart hypotyreos.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation.

• Deltagarna får inte erhålla samtidig eller tidigare användning av ett immunsuppressivt medel inom 14 dagar före den första dosen av försöksmedlet. Undantag inkluderar:

  • Systemiska steroider i fysiologiska doser (motsvarande dosen ≤ 10 mg oralt prednison) är tillåtna.
  • Intranasala, inhalerade, topikala, intraartikulära och okulära kortikosteroider med minimal systemisk absorption är tillåtna.
  • Patienter med tillstånd med förväntad användning av systemiska steroider över motsvarande 10 mg prednison exkluderas.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Patienter får inte ha fått ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av försöksmedlet, och patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vacciner under studien eller under 180 dagar efter den sista dosen av försöksmedlet. Tidigare covid-19-infektion och/eller covid-19-vaccination är tillåtet.
• Känd ärftlig eller förvärvad koagulopati (t.ex. hemofili, von Willebrands sjukdom, cancerassocierad diffus intravaskulär koagulation)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion (virala, bakteriella eller svampinfektioner som kräver parenteral behandling inom 14 dagar efter påbörjad undersökningsterapi), kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Deltagare med en historia av en kliniskt relevant andra primär malignitet under de senaste 2 åren. Undantag inkluderar: resekerade basala och skivepitelcancer i huden och fullständigt resekerade in situ karcinom av vilken typ som helst.