Cambio de Mantenimiento en Pancreas

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de páncreas histológicamente confirmado (histologías de adenocarcinoma, escamoso o adenoescamoso) que sea metastásico y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas. Los pacientes localmente avanzados no son elegibles.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico.
• Los participantes deben haber recibido 8 a 12 ciclos (4 a 6 meses) de FOLFIRINOX de primera línea o FOLFIRINOX modificado con enfermedad estable o mejor.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de domvanalimab + zimberelimab + APX005M en participantes
• Estado funcional ECOG ≤1

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert documentado, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x el límite superior normal (ULN) de la institución para pacientes sin metástasis hepáticas concurrentes, O ≤ 5,0 x ULN de la institución para pacientes con metástasis hepáticas concurrentes creatinina O tasa de filtración glomerular (TFG) creatinina ≤ 2 x ULN O GFR medido por aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 45 mL/min. El CrCl se puede calcular utilizando el método de Cockroft-Gault.
  • Hemoglobina (Hgb) >9,0 g/dL

• Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión. Si un participante tiene metástasis cerebrales o meníngeas, el participante debe cumplir con los siguientes criterios:

  • No tener evidencia de progresión por síntomas o signos neurológicos durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
  • Las lesiones cerebrales metastásicas no requieren intervención inmediata.
  • Se excluye la meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de tumor fresco previa al tratamiento.
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia del tumor durante el tratamiento (si es médicamente factible).

• Los participantes deben tener tejido de archivo disponible para el análisis, que se utilizará para estudios correlativos si una biopsia previa al tratamiento revela tejido necrótico.

  • Se desconocen los efectos de domvanalimab, zimberelimab y APX005M en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (consulte la Sección 5.6) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de domvanalimab, zimberelimab o APX005M.
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y un año después de la menopausia, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de las terapias en investigación y un embarazo en orina (o suero) negativo. prueba dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de las terapias en investigación.
  • WOCBP debe aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento, durante la duración del tratamiento del estudio y 5 meses después de la última dosis de las terapias en investigación.
  • Los participantes masculinos con parejas sexuales WOCBP deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos y abstenerse de donar esperma desde el momento del consentimiento hasta la duración del tratamiento del estudio y 7 meses después de la última dosis de las terapias en investigación. Los requisitos de anticonceptivos pueden ampliarse según los requisitos reglamentarios locales.
  • Las participantes femeninas no deben estar amamantando y no deben amamantar a un bebé mientras estén en tratamiento y hasta 7 meses después de la última dosis de las terapias en investigación.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones de este protocolo.

• Criterios de elegibilidad para la etapa 2 (etapa cruzada)

  • Los pacientes deben cumplir con todos los criterios utilizados para la Etapa 1.
  • Los pacientes asignados al brazo de control (Brazo B) durante la Etapa 1 tienen la capacidad de iniciar el tratamiento de la Etapa 2 dentro de las 4 semanas posteriores a la progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 mientras reciben el tratamiento de control.
• Disponibilidad de una muestra de tumor de biopsia durante el tratamiento durante la fase de expansión. Si esto no está disponible, voluntad de someterse a una biopsia antes del inicio de la Fase de Cruzamiento.
• Criterios de exclusión (tanto para la Etapa 1 como para la Etapa 2)
• Pacientes que tienen evidencia de progresión de la enfermedad con FOLFIRINOX.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia citotóxica, radioterapia, dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del medicamento del estudio o aquellos que no se hayan recuperado a ≤ CTCAE Grado 1 o al inicio de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Las excepciones incluyen alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica de Grado ≤ 2.
• Participantes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación para el cáncer de páncreas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados, o reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a domvanalimab, zimberelimab, APX005M u otros agentes utilizados en el estudio.
• Tratamiento previo con cualquiera de los tratamientos del estudio especificados en el protocolo, a excepción de la quimioterapia.
• Tratamiento previo con terapias de coestimulación de células T o bloqueo de puntos de control inmunitarios (incluidos anticuerpos terapéuticos agonistas anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT y CD40)
• Los pacientes con carcinoma pancreático endocrino o acinar no son elegibles para el estudio.
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
• Mutaciones conocidas de BRCA1 o BRCA2 en la línea germinal.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor 28 días antes de iniciar la terapia del protocolo. Los participantes deben haberse recuperado lo suficiente de los eventos adversos causados ​​por el procedimiento según lo juzgue el investigador tratante. La colocación de un catéter de acceso venoso central (p. ej., puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor.

• Los participantes no deben tener antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC), excepto por lo siguiente:

  • Participantes con anticuerpo central anti-HepB pero con ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus HepB indetectable y negativo para el antígeno de superficie HepB
  • Participantes con virus de la hepatitis C (VHC) resuelto o tratado (es decir, anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN del VHC indetectable)
• Los participantes no deben tener antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune o administración simultánea de medicamentos inmunosupresores. Los participantes no deben tener un historial conocido o sospechado de un trastorno autoinmune dentro de los 3 años posteriores a la primera dosis del agente en investigación, incluidos, entre otros: lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, sarcoidosis o hepatitis autoinmune. Las excepciones incluyen participantes con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel como alopecia o vitíligo, que no requieren terapia sistémica, asma/atopia infantil resuelta o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo son elegibles. Pacientes con antecedentes de síndrome de Hashimoto dentro de los 3 años posteriores a la primera dosis del agente en investigación, que se resolvió a hipotiroidismo solo.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.

• Los participantes no deben recibir el uso previo o concurrente de un agente inmunosupresor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del agente en investigación. Las excepciones incluyen:

  • Se permiten los esteroides sistémicos en dosis fisiológicas (equivalentes a una dosis de ≤ 10 mg de prednisona oral).
  • Se permiten los corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos, intraarticulares y oculares con absorción sistémica mínima.
  • Se excluyen los pacientes con una afección con uso anticipado de esteroides sistémicos por encima del equivalente a 10 mg de prednisona.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Los pacientes no deben haber recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del agente en investigación, y los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio o durante los 180 días posteriores a la última dosis del agente en investigación. Se permite la infección previa por COVID-19 y/o la vacunación contra COVID-19.
• Coagulopatía hereditaria o adquirida conocida (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand, coagulación intravascular difusa asociada al cáncer)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa (infecciones virales, bacterianas o fúngicas que requieren tratamiento parenteral dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia en investigación), enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad grave no controlada trastorno convulsivo, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria clínicamente relevante en los últimos 2 años. Las excepciones incluyen: carcinomas de células basales y escamosas resecados de la piel y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.