Manutenção de switch no pâncreas

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer pancreático confirmado histologicamente (histologias adenocarcinoma, escamosa ou adenoescamosa) que seja metastático e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes. Pacientes localmente avançados não são elegíveis.
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm (≥2 cm) por radiografia de tórax ou como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico.
• Os participantes devem ter recebido 8-12 ciclos (4-6 meses) de FOLFIRINOX de primeira linha ou FOLFIRINOX modificado com doença estável ou melhor.
• Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis no uso de domvanalimabe + zimberelimabe + APX005M em participantes
• Estado de desempenho ECOG ≤1

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert documentada, que deve ter bilirrubina total ≤ 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x limite superior normal da instituição (LSN) para pacientes sem metástases hepáticas concomitantes, OU ≤ 5,0 x LSN da instituição para pacientes com metástases hepáticas concomitantes creatinina OU taxa de filtração glomerular (GFR) creatinina ≤ 2 x LSN OU TFG medido pela depuração de creatinina calculada (CrCl) > 45 mL/min. CrCl pode ser calculado usando o método Cockroft-Gault.
  • Hemoglobina (Hgb) >9,0 g/dL

• Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão. Se um participante tiver metástases cerebrais ou meníngeas, o participante deve atender aos seguintes critérios:

  • Não tenha evidência de progressão por sintomas ou sinais neurológicos por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
  • As lesões cerebrais metastáticas não requerem intervenção imediata.
  • A meningite carcinomatosa é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia de tumor fresco pré-tratamento.
• Os participantes devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia do tumor durante o tratamento (se clinicamente viável).

• Os participantes devem ter tecido de arquivo disponível para análise, que será usado para estudos correlativos se uma biópsia de pré-tratamento revelar tecido necrótico.

  • Os efeitos de domvanalimab, zimberelimab e APX005M no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (consulte a Seção 5.6) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de domvanalimab, zimberelimab ou APX005M.
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa, devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de terapias investigativas e uma gravidez negativa na urina (ou soro). teste dentro de 3 dias antes da primeira dose de terapias experimentais.
  • O WOCBP deve concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento do consentimento até a duração do tratamento do estudo e 5 meses após a última dose das terapias em investigação.
  • Os participantes do sexo masculino com parceiros sexuais WOCBP devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes e abster-se de doar esperma desde o momento do consentimento até a duração do tratamento do estudo e 7 meses após a última dose das terapias experimentais. Os requisitos contraceptivos podem ser estendidos dependendo dos requisitos regulatórios locais.
  • As participantes do sexo feminino não devem estar amamentando e não devem amamentar um bebê durante o tratamento e por até 7 meses após a última dose das terapias experimentais.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposto e capaz de cumprir os requisitos e restrições deste protocolo.

• Critérios de Elegibilidade para a Fase 2 (Fase de Cruzamento)

  • Os pacientes devem atender a todos os critérios usados ​​para o Estágio 1.
  • Os pacientes alocados para o braço de controle (Braço B) durante o Estágio 1 têm a capacidade de iniciar o tratamento do Estágio 2 dentro de 4 semanas após a progressão da doença por RECIST v1.1 enquanto recebem tratamento de controle
• Disponibilidade de uma amostra de tumor da biópsia durante o tratamento durante a Fase de Expansão. Se isso não estiver disponível, disposição para se submeter à biópsia antes do início da Fase de Crossover.
• Critérios de Exclusão (tanto para o Estágio 1 quanto para o Estágio 2)
• Pacientes com evidência de progressão da doença com FOLFIRINOX.
• Participantes que tiveram quimioterapia citotóxica, radioterapia, dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo ou aqueles que não se recuperaram para ≤ CTCAE Grau 1 ou linha de base de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. As exceções incluem alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica de grau ≤ 2.
• Participantes que receberam quaisquer outros agentes em investigação para câncer pancreático.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados, ou reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a domvanalimab, zimberelimab, APX005M ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Tratamento prévio com qualquer um dos tratamentos do estudo especificados no protocolo, com exceção da quimioterapia.
• Tratamento prévio com terapias coestimuladoras de células T ou de bloqueio de ponto de controle imunológico (incluindo anticorpos terapêuticos agonistas anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT e CD40)
• Pacientes com carcinoma pancreático endócrino ou acinar não são elegíveis para o estudo.
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase.
• Mutação(ões) BRCA1 ou BRCA2 da linhagem germinativa conhecida(s).
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar a terapia de protocolo. Os participantes devem ter se recuperado suficientemente dos eventos adversos causados ​​pelo procedimento, conforme julgado pelo investigador responsável pelo tratamento. A colocação de cateter de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada um procedimento cirúrgico importante.

• Os participantes não devem ter histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV), exceto para o seguinte:

  • Participantes com anticorpo nuclear anti-HepB, mas com ácido desoxirribonucléico (DNA) indetectável do vírus HepB e negativo para o antígeno de superfície HepB
  • Participantes com vírus da hepatite C (VHC) resolvido ou tratado (ou seja, anticorpo VHC positivo, mas ARN VHC indetectável)
• Os participantes não devem ter histórico de imunodeficiência primária.
• Doença autoimune ativa, história de doença autoimune ou administração concomitante de medicamentos imunossupressores. Os participantes não devem ter histórico conhecido ou suspeito de distúrbio autoimune dentro de 3 anos após a primeira dose do agente experimental, incluindo, entre outros: lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença inflamatória intestinal, doença celíaca, síndrome de Wegner, síndrome de Hashimoto, sarcoidose ou hepatite autoimune. As exceções incluem participantes com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele como alopecia ou vitiligo, que não requerem terapia sistêmica, asma/atopia infantil resolvida ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo são elegíveis. Pacientes com história de síndrome de Hashimoto dentro de 3 anos da primeira dose do agente experimental, que evoluiu para hipotireoidismo isolado.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.

• Os participantes não devem receber uso concomitante ou anterior de um agente imunossupressor dentro de 14 dias antes da primeira dose do agente experimental. As exceções incluem:

  • Esteróides sistêmicos em doses fisiológicas (equivalente a uma dose ≤ 10 mg de prednisona oral) são permitidos.
  • Corticosteróides intranasais, inalatórios, tópicos, intra-articulares e oculares com absorção sistêmica mínima são permitidos.
  • Pacientes com uma condição com uso antecipado de esteróides sistêmicos acima do equivalente a 10 mg de prednisona são excluídos.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
• Os pacientes não devem ter recebido uma vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose do agente experimental e os pacientes, se inscritos, não devem receber vacinas vivas durante o estudo ou por 180 dias após a última dose do agente experimental. A infecção prévia por COVID-19 e/ou vacinação contra COVID-19 é permitida.
• Coagulopatia hereditária ou adquirida conhecida (por exemplo, hemofilia, doença de von Willebrand, coagulação intravascular difusa associada ao câncer)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua (infecções virais, bacterianas ou fúngicas que requerem tratamento parenteral dentro de 14 dias após o início da terapia experimental), doença cardiovascular clinicamente significativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença cardiovascular grave descontrolada distúrbio convulsivo, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Participantes com história de uma segunda malignidade primária clinicamente relevante nos últimos 2 anos. As exceções incluem: carcinomas basocelulares e espinocelulares ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.