Switch vedligeholdelse i bugspytkirtel

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet kræft i bugspytkirtlen (adenocarcinom, plade- eller adenoskvamøs histologi), som er metastatisk, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Lokalt avancerede patienter er ikke berettigede.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm (≥2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Deltagerne skal have modtaget 8-12 cyklusser (4-6 måneder) af førstelinje FOLFIRINOX eller modificeret FOLFIRINOX med stabil sygdom eller bedre.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​domvanalimab + zimberelimab + APX005M hos deltagere
• ECOG ydeevnestatus ≤1

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), undtagen hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutionens øvre normalgrænse (ULN) for patienter uden samtidige levermetastaser, ELLER ≤ 5,0 x institutionens ULN for patienter med samtidige levermetastaser kreatinin ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR ≤) kreatinin 2 x ULN ELLER GFR målt ved beregnet kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/min. CrCl kan beregnes ved hjælp af Cockroft-Gault-metoden.
  • Hæmoglobin (Hgb) >9,0 g/dL

• Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression. Hvis en deltager har hjerne- eller meningeale metastaser, skal deltageren opfylde følgende kriterier:

  • Har ingen tegn på progression af neurologiske symptomer eller tegn i mindst 4 uger før den første dosis.
  • Metastatiske hjernelæsioner kræver ikke øjeblikkelig indgriben.
  • Karcinomatøs meningitis er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå en frisk tumorbiopsi før behandlingen.
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå en tumorbiopsi under behandling (hvis det er medicinsk muligt).

• Deltagerne skal have arkivvæv tilgængeligt til analyse, som vil blive brugt til korrelative undersøgelser, hvis en forbehandlingsbiopsi afslører nekrotisk væv.

  • Virkningerne af domvanalimab, zimberelimab og APX005M på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (se afsnit 5.6) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af domvanalimab, zimberelimab eller APX005M administration.
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år efter overgangsalderen, skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesterapier og en negativ urin (eller serum) graviditet test inden for 3 dage før den første dosis af forsøgsbehandlinger.
  • WOCBP skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for samtykke, gennem varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlinger.
  • Mandlige deltagere med WOCBP-seksuelle partnere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder og afstå fra at donere sæd fra tidspunktet for samtykke gennem undersøgelsesbehandlingens varighed og 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlinger. Kravene til prævention kan blive udvidet afhængigt af lokale lovkrav.
  • Kvindelige deltagere må ikke amme og må ikke amme en baby under behandling og i op til 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlinger.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Villig og i stand til at overholde kravene og begrænsningerne i denne protokol.

• Kvalifikationskriterier for trin 2 (crossover trin)

  • Patienter skal opfylde alle de kriterier, der anvendes til trin 1.
  • Patienter allokeret til kontrolarmen (arm B) under trin 1 har mulighed for at påbegynde trin 2-behandling inden for 4 uger efter at have oplevet sygdomsprogression pr. RECIST v1.1, mens de modtager kontrolbehandling
• Tilgængelighed af en tumorprøve fra biopsi under behandling under ekspansionsfasen. Hvis dette ikke er tilgængeligt, vilje til at gennemgå biopsi før påbegyndelse af Crossover-fasen.
• Ekskluderingskriterier (for både trin 1 og trin 2)
• Patienter, der har tegn på sygdomsprogression på FOLFIRINOX.
• Deltagere, der har fået cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin eller dem, der ikke er kommet sig til ≤ CTCAE Grade 1 eller baseline fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere. Undtagelser omfatter alopeci af enhver grad og grad ≤ 2 perifer neuropati.
• Deltagere, der har modtaget andre undersøgelsesmidler for bugspytkirtelkræft.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som domvanalimab, zimberelimab, APX005M eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Forudgående behandling med nogen af ​​de protokolspecificerede undersøgelsesbehandlinger, med undtagelse af kemoterapi.
• Tidligere behandling med T-celle co-stimulerende eller immun checkpoint blokade terapier (herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-TIGIT og CD40 agonist terapeutiske antistoffer)
• Patienter med endokrin eller acinar pancreascarcinom er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
• Kendt dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel.
• Kendt kimlinie BRCA1 eller BRCA2 mutation(er).
• Deltagere, der har gennemgået en større operation 28 dage før påbegyndelse af protokolbehandling. Deltagerne skal være tilstrækkeligt restituerede efter uønskede hændelser forårsaget af proceduren som vurderet af den behandlende investigator. Placering af centralt venøst ​​adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb.

• Deltagerne må ikke have en historie med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV), bortset fra følgende:

  • Deltagere med anti-HepB-kerneantistof, men med upåviselig HepB-virus-deoxyribonukleinsyre (DNA) og negativ for HepB-overfladeantigen
  • Deltagere med løst eller behandlet hepatitis C-virus (HCV) (dvs. HCV-antistofpositivt, men ikke-detekterbart HCV-RNA)
• Deltagerne må ikke have en historie med primær immundefekt.
• Aktiv autoimmun sygdom, historie med autoimmun sygdom eller samtidig administration af immunundertrykkende medicin. Deltagerne må ikke have en kendt eller formodet anamnese med en autoimmun lidelse inden for 3 år efter den første dosis af forsøgsmiddel, herunder men ikke begrænset til: systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegner syndrom, Hashimoto syndrom, sarkoidose eller autoimmun hepatitis. Undtagelser omfatter deltagere med type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser såsom alopeci eller vitiligo, der ikke kræver systemisk terapi, løst astma/atopi i barndommen eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er kvalificerede. Patienter med en anamnese med Hashimoto-syndrom inden for 3 år efter den første dosis af forsøgsmiddel, som gik over til hypothyroidisme alene.
• Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.

• Deltagerne må ikke modtage samtidig eller tidligere brug af et immunsuppressivt middel inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsmidlet. Undtagelser omfatter:

  • Systemiske steroider i fysiologiske doser (svarende til en dosis på ≤ 10 mg oral prednison) er tilladt.
  • Intranasale, inhalerede, topiske, intraartikulære og okulære kortikosteroider med minimal systemisk absorption er tilladt.
  • Patienter med en tilstand med forventet brug af systemiske steroider, der svarer til 10 mg prednison, er udelukket.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
• Patienter må ikke have modtaget en levende svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis forsøgsmiddel, og patienter, hvis de er optaget, bør ikke modtage levende vacciner under undersøgelsen eller i 180 dage efter den sidste dosis forsøgsmiddel. Forudgående COVID-19-infektion og/eller COVID-19-vaccination er tilladt.
• Kendt arvelig eller erhvervet koagulopati (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom, cancerassocieret diffus intravaskulær koagulation)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (virale, bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver parenteral behandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af forsøgsbehandling), klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret alvorlig krampeanfald, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Deltagere med en anamnese med en klinisk relevant anden primær malignitet inden for de seneste 2 år. Undtagelser omfatter: udskårne basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede karcinomer in situ af enhver type.