Klinická studie účinnosti a bezpečnosti RPH-104 u dospělých s nástupem Still's Disease (AOSD)

Kritéria pro zařazení:

1. Přítomnost dobrovolně podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu s účastí na této studii.
2. Definitivní diagnóza Stillovy choroby stanovená na základě Yamaguchiho diagnostických kritérií (Yamaguchi M., 1992).
3. Pacient s AOSD (s neaktivním onemocněním / nízkou aktivitou onemocnění / exacerbací).
4. V případě současného podávání GC by jejich dávky měly být stabilní alespoň 2 týdny před 0. dnem. Maximální přijatelná dávka vypočítaná jako 1 mg/kg/den je až 60 mg/den.
5. V případě průběžného podávání methotrexátu (MTX) by měla být dávka stabilní alespoň 4 týdny před dnem 0. Maximální přijatelná dávka je 30 mg/týden. V případě vysazení předchozího podávání MTX by mělo být provedeno nejméně 4 týdny před dnem 0.
6. Schopnost a ochota subjektu, podle rozumného úsudku zkoušejícího, navštěvovat místo studie při všech plánovaných návštěvách, podstoupit procedury studie a dodržovat požadavky protokolu včetně subkutánních injekcí kvalifikovaným personálem místa.
7. Souhlas žen s potenciálem otěhotnět, definovaný jako všechny ženy s fyziologickým potenciálem otěhotnět (kromě těch, u kterých je absolutní ukončení menstruace stanoveno zpětně po 12 měsících přirozené amenorey, tj. amenorey s relevantním klinickým stavem, např. odpovídající věk) k použití vysoce účinná antikoncepce v průběhu studie počínaje screeningem (podepsaný formulář informovaného souhlasu) a po dobu alespoň 8 týdnů po přerušení podávání studovaného produktu; a negativní těhotenský test (sérový test na choriový gonadotropin).

NEBO Souhlas mužských subjektů, které vedou aktivní sexuální život, s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření v průběhu studie počínaje okamžikem podepsání formuláře informovaného souhlasu a po dobu alespoň 8 týdnů po ukončení studie produktu.

Vysoce účinná antikoncepční metoda je definována takto:

• úplná abstinence: pokud vyhovuje preferovanému a obvyklému způsobu života pacientů. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a přerušovaný styk nejsou přijatelné metody antikoncepce;
• chirurgický zákrok pro ženskou sterilizaci: bilaterální ovariektomie (s/bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní terapie. Pouze v případě ovariektomie by měl být ženský reprodukční stav ověřen dalším hormonálním testem;
• chirurgický zákrok pro mužskou sterilizaci (s relevantním dokumentovaným nedostatkem spermatu v ejakulátu po vasektomii) alespoň 6 měsíců před screeningem. Pro ženské subjekty by měl být sexuální partner po vasektomii jediným partnerem;

• kombinace libovolných dvou z následujících metod (a+b nebo a+c nebo b+c):

  1. perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce; v případě perorální antikoncepce by ženy měly podávat stejný přípravek alespoň 3 měsíce před studovanou terapií;
  2. nitroděložní tělísko nebo antikoncepční systém;
  3. bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice/ čepička vaginálního fornixu) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Kritéria vyloučení:

1. Hypersenzitivita na hodnocený přípravek (RPH-104) a/nebo jeho složky/pomocné látky.

2. Předchozí administrace:

   • rilonacept - méně než 6 týdnů před dnem 0 studie;
   • kanakinumab - méně než 12 týdnů před dnem 0 studie;
   • anakinra - méně než 1 týden před dnem 0 studie;
   • antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-a), inhibitory interleukinu 6 (IL-6) - méně než 12 týdnů před 0. dnem studie;
   • inhibitory Janus kinázy - méně než 1 týden před dnem 0 studie;
   • imunosupresiva (azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetil, takrolimus, sirolimus, merkaptopurin atd., kromě methotrexátu) - méně než 24 týdnů před 0. dnem studie;
   • pulzní terapie s GC (např. methylprednisolon 250-1000 mg/den intravenózně nebo ekvivalent dexametazonu po dobu 3 dnů) - méně než 4 týdny (od konce pulzní terapie) do dne studie 0;
   • jakýkoli jiný biologický produkt - méně než 5 poločasů před 0. dnem studie.
3. Podání živé (oslabené) vakcíny méně než 3 měsíce před návštěvou 1 (zahájení studijního léčebného období) a/nebo nutnost použít takovou vakcínu do 3 měsíců po ukončení studijní terapie. Živé atenuované vakcíny zahrnují virové vakcíny proti: spalničkám, zarděnkám, parotitidě, planým neštovicím, rotaviru, chřipce (ve formě nosního spreje), žluté zimnici, poliomyelitidě (perorální vakcína proti obrně), vakcíně proti tuberkulóze (BCG), tyfu (vakcína proti břišnímu tyfu) a táborová horečka (epidemická vakcína proti tyfu). Imunokompetentní rodinní příslušníci by měli odmítnout použití perorální vakcíny proti dětské obrně po celou dobu účasti subjektu ve studii.

4. Stavy nebo příznaky, které podle zkoušejícího naznačují zhoršenou (sníženou) imunitní odpověď a/nebo významně zvyšují riziko imunomodulační terapie, včetně (mimo jiné):

   • 4.1. aktivní bakteriální, plísňová, virová nebo protozoální infekce na začátku screeningu;
   • 4.2. oportunní infekce a/nebo Kaposiho sarkom na začátku období screeningu;
   • 4.3. chronická bakteriální, plísňová nebo virová infekce vyžadující systémovou terapii parenterálními přípravky na začátku hlavního screeningového období;
   • 4.4. viry lidské imunodeficience (HIV), hepatitida B nebo C.

5. Aktivní infekce M. Tuberculosis dle výsledků vyšetření: pozitivní test QuantiFERON-TB/SPOT.TB při screeningu, RTG nález hrudníku potvrzující plicní tuberkulózu při screeningu.

   * Na základě uvážení atestovaného tuberkulózního specialisty nebo pneumologa specializovaného na diagnostiku a léčbu tuberkulózy může být pacient s latentní tuberkulózou zařazen do studie při preventivní léčbě latentní tuberkulózní infekce v souladu s místními doporučeními.

6. Jakákoli další relevantní doprovodná onemocnění (kardiovaskulární, nervová, endokrinní, močové, gastrointestinální, jaterní poruchy, hemostatické poruchy, jiná autoimunitní onemocnění atd.) nebo stavy, které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivnit účast subjektu nebo jeho pohodu v studie a/nebo zkreslení hodnocení výsledků studie.
7. Historie transplantace orgánů nebo nutnost transplantace na začátku screeningu.
8. Jakékoli malignity během období screeningu nebo po dobu 5 let před screeningem s výjimkou nemetastatického bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže po totální resekci nebo in situ karcinomu jakéhokoli typu po totální resekci.
9. Psychiatrické poruchy, které podle oprávněného úsudku zkoušejícího mohou ovlivnit účast subjektu ve studii a jeho/její schopnost dodržovat protokolární postupy.
10. Těhotenství nebo kojení.
11. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo psychoaktivních látek podle hodnocení vyšetřovatele.
12. Závažné selhání ledvin: Cockroft-Gaultova clearance kreatininu (ClCr) < 30 ml/min.

13. Jakákoli z odchylek v laboratorních testech níže:

    • absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 10^9/l;
    • počet bílých krvinek (WBC) < 3,5 x 10^9/l;
    • počet krevních destiček < 100 x 10^9/l;
    • hladina hemoglobinu ≤ 80 g/l;
    • glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %);
    • alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 8,0 x horní hranice normálu (ULN);
    • AST a/nebo AST > 3 x ULN se zvýšeným bilirubinem > 1,5 x ULN;
    • bilirubin > 1,5 x ULN (kromě potvrzené Gilbertovy choroby).
14. Nekontrolovaný diabetes mellitus.
15. Souběžná účast v jiných klinických studiích na začátku screeningu nebo podávání jakýchkoli neautorizovaných (zkušebních) produktů méně než 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před návštěvou 1 (zahájení léčby ve studii).
16. Syndrom aktivace makrofágů (MAS) v anamnéze nebo suspektní při screeningu.
17. MAS diagnostikovaný během posledních 2 měsíců před dnem 0.
18. Předchozí účast v této klinické studii, pokud byla obdržena alespoň jedna dávka hodnoceného přípravku.