Étude clinique d'efficacité et d'innocuité du RPH-104 dans la maladie de Still de l'adulte (MSAO)

Critère d'intégration:

1. Présence d'un formulaire de consentement éclairé volontairement signé et daté pour participer à cette étude.
2. Diagnostic définitif de la maladie de Still effectué sur la base des critères diagnostiques de Yamaguchi (Yamaguchi M., 1992).
3. Un patient atteint de MSA (avec maladie inactive/faible activité de la maladie/exacerbation).
4. En cas d'administration actuelle de GC, leurs doses doivent être stables pendant au moins 2 semaines avant le jour 0. La dose maximale acceptable calculée à 1 mg/kg/jour peut aller jusqu'à 60 mg/jour.
5. En cas d'administration continue de méthotrexate (MTX), la dose doit être stable pendant au moins 4 semaines avant le jour 0. La dose maximale acceptable est de 30 mg/semaine. En cas de retrait de l'administration précédente de MTX, il doit être effectué au moins 4 semaines avant le jour 0.
6. Capacité et volonté du sujet, selon le jugement raisonnable de l'investigateur, de se rendre sur le site de l'étude à toutes les visites prévues, de se soumettre aux procédures de l'étude et de suivre les exigences du protocole, y compris les injections sous-cutanées par du personnel qualifié du site.
7. Consentement des sujets féminins en âge de procréer, définis comme toutes les femmes ayant un potentiel physiologique de procréer (à l'exception de celles dont l'arrêt absolu des règles doit être déterminé rétrospectivement après 12 mois d'aménorrhée naturelle, c'est-à-dire une aménorrhée avec un état clinique pertinent, par exemple un âge approprié) à utiliser contraception hautement efficace tout au long de l'étude à partir du dépistage (formulaire de consentement éclairé signé) et pendant au moins 8 semaines après l'arrêt de l'administration du produit à l'étude ; et test de grossesse négatif (test sérique pour la gonadotrophine chorionique).

OU Consentement des sujets masculins menant une vie sexuelle active à utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et pendant au moins 8 semaines après l'arrêt du produit à l'étude.

La méthode contraceptive hautement efficace est définie comme suit :

• abstinence complète : si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et les rapports sexuels interrompus ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ;
• intervention chirurgicale pour la stérilisation féminine : ovariectomie bilatérale (avec/sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie uniquement, l'état reproducteur de la femme doit être vérifié par un test hormonal supplémentaire ;
• intervention chirurgicale pour la stérilisation masculine (avec un manque documenté pertinent de sperme dans l'éjaculat post-vasectomie) au moins 6 mois avant le dépistage. Pour les sujets féminins, un partenaire sexuel vasectomisé doit être le seul partenaire ;

• combinaison de deux des méthodes suivantes (a+b ou a+c ou b+c) :

  1. contraceptifs hormonaux oraux, injectables ou implantés; en cas de contraceptifs oraux, les sujets féminins doivent administrer le même produit pendant au moins 3 mois avant le traitement à l'étude ;
  2. dispositif intra-utérin ou système contraceptif;
  3. méthodes de contraception barrière : un préservatif ou une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/capuchon vaginal) avec une mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité au produit expérimental (RPH-104) et/ou à ses ingrédients/excipients.

2. Administration précédente de :

   • rilonacept - moins de 6 semaines avant le jour 0 de l'étude ;
   • canakinumab - moins de 12 semaines avant le jour 0 de l'étude ;
   • anakinra - moins d'une semaine avant le jour 0 de l'étude ;
   • antagonistes du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a), inhibiteurs de l'interleukine 6 (IL-6) - moins de 12 semaines avant le jour 0 de l'étude ;
   • Inhibiteurs de Janus kinase - moins d'une semaine avant le jour 0 de l'étude ;
   • immunosuppresseurs (azathioprine, cyclosporine, mycophénolate mofétil, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurine, etc., à l'exception du méthotrexate) - moins de 24 semaines avant le jour 0 de l'étude ;
   • thérapie pulsée avec GC (par exemple, méthylprednisolone 250-1000 mg/jour par voie intraveineuse ou équivalent de dexaméthasone pendant 3 jours) - moins de 4 semaines (de la fin de la thérapie pulsée) au jour d'étude 0 ;
   • tout autre produit biologique - moins de 5 demi-vies avant le jour d'étude 0.
3. Administration d'un vaccin vivant (atténué) moins de 3 mois avant la visite 1 (début de la période de traitement de l'étude) et/ou nécessité d'utiliser ce vaccin dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement à l'étude. Les vaccins vivants atténués comprennent les vaccins viraux contre : la rougeole, la rubéole, la parotidite, la varicelle, le rotavirus, la grippe (sous forme de spray nasal), la fièvre jaune, la poliomyélite (vaccin antipoliomyélitique oral), le vaccin contre la tuberculose (BCG), la typhoïde (vaccin oral contre la fièvre typhoïde) et fièvre de camp (vaccin contre la typhoïde épidémique). Les membres de la famille immunocompétents doivent refuser d'utiliser le vaccin antipoliomyélitique oral tout au long de la participation du sujet à l'étude.

4. Conditions ou signes qui, selon l'investigateur, suggèrent une réponse immunitaire altérée (réduite) et/ou augmentent de manière significative le risque d'un traitement immunomodulateur, y compris (mais sans s'y limiter) :

   • 4.1. infection bactérienne, fongique, virale ou protozoaire active au début du dépistage ;
   • 4.2. infections opportunistes et/ou sarcome de Kaposi au début de la période de dépistage ;
   • 4.3. infection bactérienne, fongique ou virale chronique nécessitant un traitement systémique avec des produits parentéraux au début de la période de dépistage principale ;
   • 4.4. virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou C.

5. Infection active de M. Tuberculose, selon les résultats de l'examen : test QuantiFERON-TB/SPOT.TB positif lors du dépistage, radiographie pulmonaire confirmant la tuberculose pulmonaire lors du dépistage.

   * À la discrétion du spécialiste certifié de la tuberculose ou du pneumologue spécialisé dans le diagnostic et le traitement de la tuberculose, un patient atteint de tuberculose latente peut être inclus dans l'étude pendant le traitement préventif de l'infection tuberculeuse latente conformément aux recommandations locales.

6. Toute autre maladie concomitante pertinente (troubles cardiovasculaires, nerveux, endocriniens, urinaires, gastro-intestinaux, hépatiques, troubles hémostatiques, autres maladies auto-immunes, etc.) ou conditions qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent affecter la participation ou le bien-être du sujet dans le étude et/ou fausser l'évaluation des résultats de l'étude.
7. Antécédents de transplantation d'organe ou nécessité de transplantation au début du dépistage.
8. Toute tumeur maligne pendant la période de dépistage ou pendant 5 ans avant le dépistage, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire et épidermoïde non métastatique après résection totale ou du carcinome in situ de tout type après résection totale.
9. Troubles psychiatriques qui, selon le jugement justifié de l'investigateur, peuvent affecter la participation du sujet à l'étude et sa capacité à suivre les procédures du protocole.
10. Grossesse ou allaitement.
11. Antécédents d'abus d'alcool ou de substances psychoactives, selon l'évaluation de l'investigateur.
12. Insuffisance rénale sévère : Clairance de la créatinine Cockroft-Gault (ClCr) < 30 mL/min.

13. L'un des écarts dans les tests de laboratoire ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles < 1,5 х 10^9/L ;
    • nombre de globules blancs (WBC) < 3,5 х 10^9/L ;
    • numération plaquettaire < 100 х 10^9/L ;
    • taux d'hémoglobine ≤ 80 g/L ;
    • hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 8 %) ;
    • alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 8,0 x limites supérieures de la normale (LSN) ;
    • AST et/ou AST > 3 x LSN avec augmentation de la bilirubine > 1,5 x LSN ;
    • bilirubine > 1,5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert confirmée).
14. Diabète sucré non contrôlé.
15. Participation concomitante à d'autres études cliniques au début du dépistage ou administration de tout produit non autorisé (expérimental) de moins de 4 semaines ou 5 périodes de demi-vie (selon la plus longue) avant la visite 1 (initiation du traitement dans l'étude).
16. Syndrome d'activation des macrophages (SAM) dans les antécédents ou suspecté lors du dépistage.
17. MAS diagnostiqué au cours des 2 derniers mois avant le jour 0.
18. Participation antérieure à cette étude clinique si au moins une dose du produit expérimental a été reçue.