Klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie zu RPH-104 bei Morbus Still (AOSD)

Einschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer freiwillig unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Studie.
2. Eindeutige Diagnose der Still-Krankheit auf der Grundlage der diagnostischen Kriterien von Yamaguchi (Yamaguchi M., 1992).
3. Ein Patient mit AOSD (mit inaktiver Krankheit / geringer Krankheitsaktivität / Exazerbation).
4. Im Falle einer aktuellen GC-Verabreichung sollten ihre Dosen für mindestens 2 Wochen vor Tag 0 stabil sein. Die maximal akzeptable Dosis, berechnet als 1 mg/kg/Tag, beträgt bis zu 60 mg/Tag.
5. Bei andauernder Verabreichung von Methotrexat (MTX) sollte die Dosis für mindestens 4 Wochen vor Tag 0 stabil sein. Die maximal akzeptable Dosis beträgt 30 mg/Woche. Im Falle des Absetzens einer früheren MTX-Gabe sollte dies mindestens 4 Wochen vor Tag 0 erfolgen.
6. Fähigkeit und Bereitschaft des Probanden, nach vernünftigem Ermessen des Prüfers, den Studienort bei allen geplanten Besuchen zu besuchen, sich den Studienverfahren zu unterziehen und die Protokollanforderungen zu befolgen, einschließlich subkutaner Injektionen durch qualifiziertes Personal des Zentrums.
7. Zustimmung von weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen mit physiologischem Potenzial zur Empfängnis (mit Ausnahme derjenigen mit absolutem Ausbleiben der Menstruation, die retrospektiv nach 12 Monaten natürlicher Amenorrhoe, d. h. Amenorrhoe mit relevantem klinischem Status, z. B. angemessenem Alter, bestimmt wird) zur Verwendung hochwirksame Empfängnisverhütung während der gesamten Studie ab dem Screening (unterschriebene Einverständniserklärung) und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen der Verabreichung des Studienprodukts; und negativer Schwangerschaftstest (Serumtest auf Choriongonadotropin).

ODER Zustimmung männlicher Probanden, die ein aktives Sexualleben führen, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen während der gesamten Studie anzuwenden, beginnend mit dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und für mindestens 8 Wochen nach dem Absetzen des Studienprodukts.

Eine hochwirksame Verhütungsmethode wird wie folgt definiert:

• vollständige Abstinenz: wenn sie der bevorzugten und gewohnheitsmäßigen Lebensweise des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden) und unterbrochener Geschlechtsverkehr sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden;
• Chirurgischer Eingriff zur Sterilisation der Frau: bilaterale Ovariektomie (mit/ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie. Nur im Falle einer Ovariektomie sollte der weibliche Reproduktionsstatus durch einen weiteren Hormontest überprüft werden;
• operativer Eingriff zur Sterilisation des Mannes (bei entsprechendem dokumentiertem Mangel an Spermien im Post-Vasektomie-Ejakulat) mindestens 6 Monate vor dem Screening. Für weibliche Probanden sollte ein vasektomierter Sexualpartner der einzige Partner sein;

• Kombination von zwei beliebigen der folgenden Methoden (a+b oder a+c oder b+c):

  1. orale, injizierte oder implantierte hormonelle Kontrazeptiva; im Falle von oralen Kontrazeptiva sollten die weiblichen Probanden dasselbe Produkt mindestens 3 Monate vor der Studientherapie verabreichen;
  2. Intrauterinpessar oder Verhütungssystem;
  3. Barriere-Verhütungsmethoden: ein Kondom oder eine Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermundkappe/Vaginalgewölbekappe) mit einem spermiziden Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Ausschlusskriterien:

1. Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt (RPH-104) und/oder seine Bestandteile/Hilfsstoffe.

2. Frühere Verabreichung von:

   • Rilonacept – weniger als 6 Wochen vor Tag 0 der Studie;
   • Canakinumab – weniger als 12 Wochen vor Tag 0 der Studie;
   • Anakinra – weniger als 1 Woche vor Tag 0 der Studie;
   • Tumornekrosefaktor-Alpha (TNF-a)-Antagonisten, Interleukin 6 (IL-6)-Inhibitoren – weniger als 12 Wochen vor Tag 0 der Studie;
   • Januskinase-Inhibitoren – weniger als 1 Woche vor Tag 0 der Studie;
   • Immunsuppressiva (Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Sirolimus, Mercaptopurin usw., außer Methotrexat) – weniger als 24 Wochen vor Studientag 0;
   • Pulstherapie mit GC (z. B. Methylprednisolon 250–1000 mg/Tag intravenös oder Dexamethason-Äquivalent für 3 Tage) – weniger als 4 Wochen (vom Ende der Pulstherapie) bis Studientag 0;
   • jedes andere biologische Produkt - weniger als 5 Halbwertszeiten vor Studientag 0.
3. Verabreichung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs weniger als 3 Monate vor Besuch 1 (Beginn der Studienbehandlungsperiode) und/oder Notwendigkeit, einen solchen Impfstoff innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Studientherapie zu verwenden. Attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen virale Impfstoffe gegen: Masern, Röteln, Parotitis, Windpocken, Rotavirus, Influenza (als Nasenspray), Gelbfieber, Poliomyelitis (orale Polio-Impfung), Tuberkulose-Impfstoff (BCG), Typhus (orale Typhus-Impfung) und Lagerfieber (Epidemie-Typhus-Impfstoff). Immunkompetente Familienmitglieder sollten sich weigern, orale Polio-Impfstoffe während der gesamten Teilnahme des Probanden an der Studie zu verwenden.

4. Zustände oder Anzeichen, die laut Prüfer auf eine beeinträchtigte (verringerte) Immunantwort hindeuten und/oder das Risiko einer immunmodulierenden Therapie signifikant erhöhen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf):

   • 4.1. aktive Bakterien-, Pilz-, Virus- oder Protozoeninfektion zu Beginn des Screenings;
   • 4.2. opportunistische Infektionen und/oder Kaposi-Sarkom zu Beginn des Screening-Zeitraums;
   • 4.3. chronische bakterielle, Pilz- oder virale Infektion, die eine systemische Therapie mit parenteralen Produkten zu Beginn des Hauptscreeningzeitraums erfordert;
   • 4.4. Humane Immunschwächeviren (HIV), Hepatitis B oder C.

5. Aktive Infektion mit M. Tuberkulose, gemäß Untersuchungsergebnissen: positiver QuantiFERON-TB/SPOT.TB-Test beim Screening, Röntgenbefunde des Brustkorbs bestätigen Lungentuberkulose während des Screenings.

   * Nach Ermessen eines zertifizierten Tuberkulose-Spezialisten oder Pneumologen, der auf die Diagnose und Behandlung von Tuberkulose spezialisiert ist, kann ein Patient mit latenter Tuberkulose während der vorbeugenden Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion in Übereinstimmung mit den lokalen Empfehlungen in die Studie aufgenommen werden.

6. Alle anderen relevanten Begleiterkrankungen (kardiovaskuläre, nervöse, endokrine, Harn-, Magen-Darm-, Lebererkrankungen, hämostatische Erkrankungen, andere Autoimmunerkrankungen usw.) oder Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme oder das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigen können studieren und/oder die Bewertung der Studienergebnisse verfälschen.
7. Vorgeschichte einer Organtransplantation oder Notwendigkeit einer Transplantation zu Beginn des Screenings.
8. Alle Malignome während des Screeningzeitraums oder für 5 Jahre vor dem Screening, mit Ausnahme von nicht metastasiertem Basalzell- und Plattenepithelkarzinom nach vollständiger Resektion oder In-situ-Karzinom jeglicher Art nach vollständiger Resektion.
9. Psychiatrische Störungen, die nach dem begründeten Ermessen des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der Studie und seine Fähigkeit zur Befolgung der Protokollverfahren beeinträchtigen können.
10. Schwangerschaft oder Stillzeit.
11. Geschichte des Missbrauchs von Alkohol oder psychoaktiven Substanzen gemäß der Bewertung des Ermittlers.
12. Schweres Nierenversagen: Cockroft-Gault-Kreatinin-Clearance (ClCr) < 30 ml/min.

13. Jede der Abweichungen in den folgenden Labortests:

    • absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10^9/L;
    • Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) < 3,5 x 10^9/l;
    • Thrombozytenzahl < 100 x 10^9/L;
    • Hämoglobinspiegel ≤ 80 g/l;
    • glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %);
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 8,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    • AST und/oder AST > 3 x ULN mit erhöhtem Bilirubin > 1,5 x ULN;
    • Bilirubin > 1,5 x ULN (außer bei bestätigter Gilbert-Krankheit).
14. Unkontrollierter Diabetes mellitus.
15. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Beginn des Screenings oder Verabreichung von nicht zugelassenen (Prüf-)Produkten weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Besuch 1 (Behandlungsbeginn in der Studie).
16. Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) in der Anamnese oder beim Screening vermutet.
17. MAS innerhalb der letzten 2 Monate vor Tag 0 diagnostiziert.
18. Vorherige Teilnahme an dieser klinischen Studie, wenn mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten wurde.