Клиническое исследование эффективности и безопасности RPH-104 при болезни Стилла у взрослых (AOSD)

Критерии включения:

1. Наличие добровольно подписанной и датированной Формы информированного согласия на участие в этом исследовании.
2. Окончательный диагноз болезни Стилла ставят на основании диагностических критериев Ямагути (Ямагути М., 1992).
3. Больной с AOSD (с неактивным заболеванием/низкой активностью заболевания/обострением).
4. При текущем назначении ГК их дозы должны быть стабильными не менее чем за 2 недели до 0-го дня. Максимально допустимая доза, рассчитанная из расчета 1 мг/кг/сут, составляет до 60 мг/сут.
5. В случае продолжающегося введения метотрексата (МТ) доза должна быть стабильной в течение по крайней мере 4 недель до дня 0. Максимально допустимая доза составляет 30 мг/неделю. В случае отмены предыдущего введения метотрексата это должно быть сделано как минимум за 4 недели до дня 0.
6. Способность и готовность субъекта, по мнению разумного исследователя, посещать исследовательский центр во время всех запланированных посещений, проходить процедуры исследования и соблюдать требования протокола, включая подкожные инъекции квалифицированным персоналом исследовательского центра.
7. Согласие субъектов женского пола с детородным потенциалом, определяемых как все женщины с физиологическим потенциалом к ​​зачатию (за исключением женщин с абсолютным прекращением менструаций, подлежащих ретроспективному определению через 12 месяцев естественной аменореи, т. е. аменореи с соответствующим клиническим статусом, например, соответствующего возраста) на использование высокоэффективная контрацепция на протяжении всего исследования, начиная с скрининга (подписанная форма информированного согласия) и в течение как минимум 8 недель после прекращения приема исследуемого продукта; и отрицательный тест на беременность (тест на хорионический гонадотропин в сыворотке).

ИЛИ Согласие субъектов мужского пола, ведущих активную половую жизнь, на использование высокоэффективных средств контрацепции на протяжении всего исследования, начиная с момента подписания Формы информированного согласия и в течение не менее 8 недель после прекращения приема исследуемого продукта.

Высокоэффективный метод контрацепции определяется следующим образом:

• полное воздержание: если соответствует предпочтительному и привычному образу жизни больных. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции;
• хирургическое вмешательство для стерилизации женщин: двусторонняя овариэктомия (с/без гистерэктомии) или перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до начала исследуемой терапии. В случае только овариэктомии женский репродуктивный статус должен быть подтвержден дальнейшим гормональным тестом;
• хирургическое вмешательство по мужской стерилизации (с соответствующим документально подтвержденным отсутствием сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии) не менее чем за 6 месяцев до скрининга. Для субъектов женского пола вазэктомированный половой партнер должен быть единственным партнером;

• комбинация любых двух из следующих методов (a+b или a+c или b+c):

  1. пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы; в случае пероральных контрацептивов субъекты женского пола должны принимать один и тот же продукт не менее чем за 3 месяца до начала исследуемой терапии;
  2. внутриматочная спираль или противозачаточная система;
  3. барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный колпачок/вагинальный колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

Критерий исключения:

1. Повышенная чувствительность к исследуемому продукту (RPH-104) и/или его ингредиентам/вспомогательным веществам.

2. Предыдущее администрирование:

   • рилонацепт - менее чем за 6 недель до 0-го дня исследования;
   • канакинумаб - менее чем за 12 недель до 0-го дня исследования;
   • анакинра - менее чем за 1 неделю до 0-го дня исследования;
   • антагонисты фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), ингибиторы интерлейкина 6 (ИЛ-6) - менее чем за 12 недель до 0-го дня исследования;
   • ингибиторы янус-киназы - менее чем за 1 неделю до 0-го дня исследования;
   • иммунодепрессанты (азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус, сиролимус, меркаптопурин и др., кроме метотрексата) - менее чем за 24 недели до 0-го дня исследования;
   • пульс-терапия ГК (например, метилпреднизолон 250-1000 мг/сут внутривенно или эквивалент дексаметазона в течение 3 дней) - менее 4 недель (от окончания пульс-терапии) до 0-го дня исследования;
   • любой другой биологический продукт - менее 5 периодов полувыведения до 0-го дня исследования.
3. Введение живой (аттенуированной) вакцины менее чем за 3 месяца до визита 1 (начало периода исследуемого лечения) и/или необходимость применения такой вакцины в течение 3 месяцев после прекращения исследуемой терапии. К живым аттенуированным вакцинам относятся вирусные вакцины против: кори, краснухи, паротита, ветряной оспы, ротавируса, гриппа (в виде назального спрея), желтой лихорадки, полиомиелита (пероральная полиовакцина), противотуберкулезной вакцины (БЦЖ), брюшного тифа (оральная брюшнотифозная вакцина) и лагерная лихорадка (эпидемическая вакцина против брюшного тифа). Иммунокомпетентные члены семьи должны отказаться от пероральной полиовакцины на протяжении всего периода участия субъекта в исследовании.

4. Состояния или признаки, которые, по мнению исследователя, предполагают нарушение (снижение) иммунного ответа и/или значительно повышают риск иммуномодулирующей терапии, включая (но не ограничиваясь):

   • 4.1. активная бактериальная, грибковая, вирусная или протозойная инфекция в начале скрининга;
   • 4.2. оппортунистические инфекции и/или саркома Капоши в начале периода скрининга;
   • 4.3. хроническая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, требующая системной терапии парентеральными препаратами в начале основного скринингового периода;
   • 4.4. вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С.

5. Активная инфекция M. Tuberculosis, по результатам обследования: положительный тест QuantiFERON-TB/SPOT.TB при скрининге, рентгенологические данные, подтверждающие туберкулез легких при скрининге.

   * По усмотрению дипломированного фтизиатра или пульмонолога, специализирующегося на диагностике и лечении туберкулеза, больной латентным туберкулезом может быть включен в исследование при проведении профилактического лечения латентной туберкулезной инфекции с соблюдением местных рекомендаций.

6. Любые другие соответствующие сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, нервные, эндокринные, мочеполовые, желудочно-кишечные, печеночные нарушения, нарушения гемостаза, другие аутоиммунные заболевания и т. д.) или состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на участие или самочувствие субъекта в изучать и/или искажать оценку результатов исследования.
7. История трансплантации органов или необходимость в трансплантации в начале скрининга.
8. Любые злокачественные новообразования в период скрининга или в течение 5 лет до скрининга, за исключением неметастатического базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи после тотальной резекции или карциномы in situ любого типа после тотальной резекции.
9. Психические расстройства, которые, по обоснованному мнению исследователя, могут повлиять на участие испытуемого в исследовании и его/ее способность следовать протокольным процедурам.
10. Беременность или кормление грудью.
11. Злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами в анамнезе по заключению следователя.
12. Тяжелая почечная недостаточность: клиренс креатинина Кокрофта-Голта (ClCr) < 30 мл/мин.

13. Любое из отклонений в лабораторных тестах ниже:

    • абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 х 10^9/л;
    • количество лейкоцитов (WBC) < 3,5 х 10^9/л;
    • количество тромбоцитов < 100 х 10^9/л;
    • уровень гемоглобина ≤ 80 г/л;
    • гликированный гемоглобин (HbA1c) ≥ 8 %);
    • аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 8,0 x верхняя граница нормы (ВГН);
    • АСТ и/или АСТ > 3 х ВГН с повышением билирубина > 1,5 х ВГН;
    • билирубин > 1,5 x ULN (за исключением подтвержденной болезни Жильбера).
14. Неконтролируемый сахарный диабет.
15. Одновременное участие в других клинических исследованиях в начале скрининга или введение любых неразрешенных (исследуемых) продуктов менее чем за 4 недели или за 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до визита 1 (начало лечения в исследовании).
16. Синдром активации макрофагов (MAS) в анамнезе или подозревается при скрининге.
17. MAS диагностирован в течение последних 2 месяцев до дня 0.
18. Предыдущее участие в этом клиническом исследовании, если была получена хотя бы одна доза исследуемого продукта.