Estudio clínico de eficacia y seguridad de RPH-104 en la enfermedad de Still del adulto (AOSD)

Criterios de inclusión:

1. Presencia de Formulario de Consentimiento Informado firmado y fechado voluntariamente para participar en este estudio.
2. Diagnóstico definitivo de la enfermedad de Still realizado sobre la base de los criterios de diagnóstico de Yamaguchi (Yamaguchi M., 1992).
3. Un paciente con ESA (con enfermedad inactiva/baja actividad de la enfermedad/exacerbación).
4. En el caso de la administración actual de GC, sus dosis deben ser estables durante al menos 2 semanas antes del Día 0. La dosis máxima aceptable calculada como 1 mg/kg/día es de hasta 60 mg/día.
5. En caso de administración continua de metotrexato (MTX), la dosis debe ser estable durante al menos 4 semanas antes del Día 0. La dosis máxima aceptable es de 30 mg/semana. En caso de retirada de la administración anterior de MTX, deberá realizarse al menos 4 semanas antes del Día 0.
6. Capacidad y voluntad del sujeto, según el juicio razonable del investigador, para asistir al sitio del estudio en todas las visitas programadas, someterse a los procedimientos del estudio y seguir los requisitos del protocolo, incluidas las inyecciones subcutáneas por parte del personal calificado del sitio.
7. Consentimiento de las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres con potencial fisiológico para concebir (excepto aquellas con interrupción absoluta de la menstruación que se determinará retrospectivamente después de 12 meses de amenorrea natural, es decir, amenorrea con estado clínico relevante, por ejemplo, edad apropiada) para usar anticoncepción altamente eficaz durante todo el estudio a partir de la selección (formulario de consentimiento informado firmado) y durante al menos 8 semanas después de la interrupción de la administración del producto del estudio; y prueba de embarazo negativa (prueba sérica para gonadotropina coriónica).

O Consentimiento de los sujetos masculinos que llevan una vida sexual activa para usar medidas anticonceptivas altamente eficientes durante todo el estudio a partir del momento de la firma del Formulario de consentimiento informado y durante al menos 8 semanas después de la interrupción del producto del estudio.

El método anticonceptivo altamente efectivo se define de la siguiente manera:

• abstinencia completa: si se ajusta al modo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y las relaciones sexuales interrumpidas no son métodos anticonceptivos aceptables;
• intervención quirúrgica para la esterilización femenina: ovariectomía bilateral (con/sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes del inicio de la terapia del estudio. En caso de ovariectomía solamente, el estado reproductivo femenino debe verificarse mediante una prueba hormonal adicional;
• intervención quirúrgica para la esterilización masculina (con una falta documentada relevante de los espermatozoides en el eyaculado posvasectomía) al menos 6 meses antes de la selección. Para sujetos femeninos, una pareja sexual vasectomizada debe ser la única pareja;

• combinación de cualquiera de los dos métodos siguientes (a+b o a+c o b+c):

  1. anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantados; en caso de anticonceptivos orales, las mujeres deben administrar el mismo producto durante al menos 3 meses antes de la terapia de estudio;
  2. dispositivo intrauterino o sistema anticonceptivo;
  3. métodos anticonceptivos de barrera: un condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/fornix vaginal) con una espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad al producto en investigación (RPH-104) y/o sus ingredientes/excipientes.

2. Administración anterior de:

   • rilonacept - menos de 6 semanas antes del día 0 del estudio;
   • canakinumab - menos de 12 semanas antes del Día 0 del estudio;
   • anakinra - menos de 1 semana antes del Día 0 del estudio;
   • antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), inhibidores de la interleucina 6 (IL-6), menos de 12 semanas antes del día 0 del estudio;
   • Inhibidores de Janus quinasa: menos de 1 semana antes del día 0 del estudio;
   • inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurina, etc., excepto metotrexato), menos de 24 semanas antes del día 0 del estudio;
   • terapia de pulsos con GC (p. ej., 250-1000 mg/día de metilprednisolona por vía intravenosa o el equivalente de dexametasona durante 3 días) - menos de 4 semanas (desde el final de la terapia de pulsos) hasta el día 0 del estudio;
   • cualquier otro producto biológico: menos de 5 semividas antes del día 0 del estudio.
3. Administración de vacuna viva (atenuada) menos de 3 meses antes de la Visita 1 (inicio del período de tratamiento del estudio) y/o necesidad de usar dicha vacuna dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción de la terapia del estudio. Las vacunas vivas atenuadas incluyen vacunas virales contra: sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, rotavirus, influenza (como aerosol nasal), fiebre amarilla, poliomielitis (vacuna oral contra la poliomielitis), vacuna contra la tuberculosis (BCG), fiebre tifoidea (vacuna oral contra la fiebre tifoidea) y fiebre de campamento (vacuna contra la fiebre tifoidea epidémica). Los familiares inmunocompetentes deben negarse a utilizar la vacuna oral contra la poliomielitis durante la participación del sujeto en el estudio.

4. Afecciones o signos que, según el investigador, sugieran una respuesta inmunitaria alterada (reducida) y/o aumenten significativamente el riesgo de la terapia inmunomoduladora, incluidos (entre otros):

   • 4.1. infección bacteriana, fúngica, viral o protozoaria activa al inicio de la selección;
   • 4.2. infecciones oportunistas y/o sarcoma de Kaposi al inicio del período de selección;
   • 4.3. infección crónica bacteriana, fúngica o vírica que requiera tratamiento sistémico con productos parenterales al inicio del período de cribado principal;
   • 4.4. virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C.

5. Infección activa de M. Tuberculosis, según los resultados del examen: prueba QuantiFERON-TB/SPOT.TB positiva en la selección, hallazgos de radiografía de tórax que confirman tuberculosis pulmonar durante la selección.

   * A discreción de un especialista certificado en tuberculosis o un neumólogo especializado en el diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis, un paciente con tuberculosis latente puede ser incluido en el estudio durante el tratamiento preventivo de la infección tuberculosa latente de conformidad con las recomendaciones locales.

6. Cualquier otra enfermedad concomitante relevante (trastornos cardiovasculares, nerviosos, endocrinos, urinarios, gastrointestinales, hepáticos, trastornos hemostáticos, otras enfermedades autoinmunes, etc.) o condiciones que, a juicio del investigador, puedan afectar la participación o el bienestar del sujeto en el estudio y/o distorsionar la evaluación de los resultados del estudio.
7. Antecedentes de trasplante de órganos o necesidad de trasplante al inicio del cribado.
8. Cualquier malignidad durante el período de selección o durante los 5 años antes de la selección, excepto el cáncer de piel de células escamosas y de células basales no metastásico después de la resección total o el carcinoma in situ de cualquier tipo después de la resección total.
9. Trastornos psiquiátricos que, a juicio justificado del investigador, puedan afectar la participación del sujeto en el estudio y su capacidad para seguir los procedimientos del protocolo.
10. Embarazo o lactancia.
11. Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias psicoactivas, según evaluación del investigador.
12. Insuficiencia renal grave: aclaramiento de creatinina (ClCr) de Cockroft-Gault < 30 ml/min.

13. Cualquiera de las desviaciones en las pruebas de laboratorio a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 х 10^9/L;
    • recuento de glóbulos blancos (WBC) < 3,5 х 10^9/L;
    • recuento de plaquetas < 100 х 10^9/L;
    • nivel de hemoglobina ≤ 80 g/L;
    • hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 8 %);
    • alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 8,0 x límites superiores de lo normal (LSN);
    • AST y/o AST > 3 x ULN con aumento de bilirrubina > 1,5 x ULN;
    • bilirrubina > 1,5 x ULN (excepto para la enfermedad de Gilbert confirmada).
14. Diabetes mellitus no controlada.
15. Participación concomitante en otros estudios clínicos al inicio de la selección o administración de cualquier producto no autorizado (en investigación) menos de 4 semanas o 5 períodos de vida media (lo que sea más largo) antes de la Visita 1 (inicio del tratamiento en el estudio).
16. Síndrome de activación de macrófagos (MAS) en la historia o sospechado en la selección.
17. MAS diagnosticado en los últimos 2 meses antes del día 0.
18. Participación previa en este estudio clínico si se ha recibido al menos una dosis del producto en investigación.