Badanie kliniczne skuteczności i bezpieczeństwa RPH-104 w chorobie Stilla u dorosłych (AOSD)

Kryteria przyjęcia:

1. Obecność dobrowolnie podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody na udział w tym badaniu.
2. Jednoznaczne rozpoznanie choroby Stilla postawione na podstawie kryteriów diagnostycznych Yamaguchi (Yamaguchi M., 1992).
3. Pacjent z AOSD (z nieaktywną chorobą / małą aktywnością choroby / zaostrzeniem).
4. W przypadku dotychczasowego podawania GKS, ich dawki powinny być stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed Dniem 0. Maksymalna dopuszczalna dawka liczona jako 1 mg/kg/dobę wynosi do 60 mg/dobę.
5. W przypadku ciągłego podawania metotreksatu (MTX), dawka powinna być stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed Dniem 0. Maksymalna dopuszczalna dawka wynosi 30 mg/tydzień. W przypadku odstawienia poprzedniego podania MTX należy to zrobić co najmniej 4 tygodnie przed Dniem 0.
6. Zdolność i gotowość uczestnika, zgodnie z rozsądną oceną badacza, do uczestniczenia w ośrodku badawczym podczas wszystkich zaplanowanych wizyt, poddania się procedurom badawczym i przestrzegania wymagań protokołu, w tym wstrzyknięć podskórnych przez wykwalifikowany personel ośrodka.
7. Zgoda pacjentek zdolnych do zajścia w ciążę, zdefiniowanych jako wszystkie kobiety posiadające fizjologiczny potencjał do zajścia w ciążę (z wyjątkiem tych, u których miesiączka została bezwzględnie ustalona retrospektywnie po 12 miesiącach naturalnego braku miesiączki, tj. braku miesiączki o odpowiednim stanie klinicznym, np. odpowiednim wieku) na stosowanie wysoce skuteczna antykoncepcja przez cały okres badania, począwszy od badania przesiewowego (podpisany formularz świadomej zgody) i przez co najmniej 8 tygodni po zaprzestaniu podawania badanego produktu; i negatywny test ciążowy (test z surowicy na obecność gonadotropiny kosmówkowej).

LUB Zgoda mężczyzn prowadzących aktywne życie seksualne na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały czas trwania badania, począwszy od momentu podpisania Formularza Świadomej Zgody i przez co najmniej 8 tygodni po odstawieniu badanego produktu.

Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się w następujący sposób:

• całkowita abstynencja: jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym trybem życia pacjentów. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz przerywane współżycie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji;
• interwencja chirurgiczna w celu sterylizacji kobiet: obustronne wycięcie jajników (z/bez histerektomii) lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii. Tylko w przypadku usunięcia jajników stan rozrodczy samicy należy zweryfikować poprzez wykonanie dalszych badań hormonalnych;
• interwencji chirurgicznej w celu sterylizacji męskiej (przy stosownym udokumentowanym braku plemników w ejakulacie po wazektomii) co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem. W przypadku kobiet partner seksualny po wazektomii powinien być jedynym partnerem;

• połączenie dowolnych dwóch z następujących metod (a+b lub a+c lub b+c):

  1. doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane hormonalne środki antykoncepcyjne; w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych pacjentki powinny przyjmować ten sam produkt przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem badanej terapii;
  2. wkładka wewnątrzmaciczna lub system antykoncepcyjny;
  3. barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturek dopochwowy/ kapturek dopochwowy) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

Kryteria wyłączenia:

1. Nadwrażliwość na badany produkt (RPH-104) i/lub jego składniki/substancje pomocnicze.

2. Poprzednia administracja:

   • rylonacept – mniej niż 6 tygodni przed Dniem 0 badania;
   • kanakinumab – mniej niż 12 tygodni przed Dniem 0 badania;
   • anakinra – mniej niż 1 tydzień przed dniem 0 badania;
   • antagoniści czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-a), inhibitory interleukiny 6 (IL-6) – mniej niż 12 tygodni przed dniem 0 badania;
   • inhibitory kinazy janusowej – mniej niż 1 tydzień przed Dniem 0 badania;
   • leki immunosupresyjne (azatioprina, cyklosporyna, mykofenolan mofetylu, takrolimus, syrolimus, merkaptopuryna itp., z wyjątkiem metotreksatu) – mniej niż 24 tygodnie przed dniem badania 0;
   • terapia pulsacyjna GC (np. metyloprednizolon 250-1000 mg/dobę dożylnie lub ekwiwalent deksametazonu przez 3 dni) – mniej niż 4 tygodnie (od zakończenia terapii pulsowej) do dnia badania 0;
   • jakikolwiek inny produkt biologiczny – mniej niż 5 okresów półtrwania przed dniem badania 0.
3. Podanie żywej (atenuowanej) szczepionki na mniej niż 3 miesiące przed Wizytą 1 (rozpoczęcie okresu leczenia w ramach badania) i/lub konieczność zastosowania takiej szczepionki w ciągu 3 miesięcy po przerwaniu leczenia w ramach badania. Żywe atenuowane szczepionki obejmują szczepionki wirusowe przeciwko: odrze, różyczce, zapaleniu przyusznic, ospie wietrznej, rotawirusom, grypie (w postaci aerozolu do nosa), żółtej gorączce, poliomyelitis (doustna szczepionka przeciw polio), szczepionce przeciw gruźlicy (BCG), durowi brzusznemu (doustna szczepionka przeciw durowi brzusznemu) i gorączka obozowa (szczepionka przeciw durowi brzusznemu). Immunokompetentni członkowie rodziny powinni odmówić przyjęcia doustnej szczepionki przeciw polio przez cały czas udziału pacjenta w badaniu.

4. Stany lub objawy, które zdaniem badacza sugerują upośledzoną (zmniejszoną) odpowiedź immunologiczną i/lub znacząco zwiększają ryzyko leczenia immunomodulującego, w tym (między innymi):

   • 4.1. aktywne zakażenie bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe na początku badania przesiewowego;
   • 4.2. infekcje oportunistyczne i/lub mięsak Kaposiego na początku okresu przesiewowego;
   • 4.3. przewlekła infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa wymagająca leczenia ogólnoustrojowego preparatami pozajelitowymi na początku głównego okresu przesiewowego;
   • 4.4. ludzkie wirusy niedoboru odporności (HIV), wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C.

5. Czynne zakażenie prątkiem gruźlicy, zgodnie z wynikami badań: dodatni wynik testu QuantiFERON-TB/SPOT.TB w badaniu przesiewowym, RTG klatki piersiowej potwierdzające gruźlicę płuc w badaniu przesiewowym.

   * Za zgodą dyplomowanego gruźlicy lub pulmonologa specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu gruźlicy, pacjent z utajoną gruźlicą może zostać włączony do badania w ramach leczenia zapobiegawczego utajonego zakażenia gruźlicą zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

6. Wszelkie inne współistniejące choroby (sercowo-naczyniowe, nerwowe, endokrynologiczne, moczowe, żołądkowo-jelitowe, wątrobowe, hemostatyczne, inne choroby autoimmunologiczne itp.) lub stany, które według oceny badacza mogą mieć wpływ na udział lub samopoczucie uczestnika w badać i/lub zniekształcać ocenę wyników badań.
7. Historia przeszczepiania narządów lub konieczność przeszczepiania na początku badań przesiewowych.
8. Wszelkie nowotwory złośliwe w okresie badań przesiewowych lub w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry bez przerzutów po całkowitej resekcji lub raka in situ dowolnego typu po całkowitej resekcji.
9. Zaburzenia psychiczne, które w uzasadnionej ocenie badacza mogą mieć wpływ na udział badanego w badaniu i jego zdolność do przestrzegania procedur protokolarnych.
10. Ciąża lub karmienie piersią.
11. Historia nadużywania alkoholu lub substancji psychoaktywnych według oceny badacza.
12. Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny Cockrofta-Gaulta (ClCr) < 30 ml/min.

13. Jakiekolwiek odchylenia w poniższych testach laboratoryjnych:

    • bezwzględna liczba neutrofilów < 1,5 x 10^9/L;
    • liczba krwinek białych (WBC) < 3,5 x 10^9/L;
    • liczba płytek krwi < 100 x 10^9/l;
    • poziom hemoglobiny ≤ 80 g/l;
    • hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥ 8 %);
    • aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 8,0 x górna granica normy (GGN);
    • AST i/lub AST > 3 x GGN ze zwiększonym stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN;
    • bilirubina > 1,5 x GGN (z wyjątkiem potwierdzonej choroby Gilberta).
14. Niekontrolowana cukrzyca.
15. Jednoczesny udział w innych badaniach klinicznych na początku badań przesiewowych lub podawanie jakichkolwiek nieautoryzowanych (badanych) produktów krótszych niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed Wizytą 1 (rozpoczęcie leczenia w badaniu).
16. Zespół aktywacji makrofagów (MAS) w wywiadzie lub podejrzenie podczas badań przesiewowych.
17. MAS zdiagnozowany w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed dniem 0.
18. Wcześniejszy udział w tym badaniu klinicznym, jeśli otrzymano co najmniej jedną dawkę badanego produktu.