Estudo clínico de eficácia e segurança de RPH-104 na doença de Still do adulto (AOSD)

Critério de inclusão:

1. Presença de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido voluntariamente assinado e datado para participar deste estudo.
2. Diagnóstico definitivo da doença de Still feito com base nos critérios diagnósticos de Yamaguchi (Yamaguchi M., 1992).
3. Um paciente com AOSD (com doença inativa/baixa atividade da doença/exacerbação).
4. No caso de administração atual de GCs, suas doses devem ser estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes do Dia 0. A dose máxima aceitável calculada como 1 mg/kg/dia é de até 60 mg/dia.
5. No caso de administração contínua de metotrexato (MTX), a dose deve ser estável por pelo menos 4 semanas antes do Dia 0. A dose máxima aceitável é de 30 mg/semana. Em caso de suspensão da administração anterior de MTX, esta deve ser feita pelo menos 4 semanas antes do Dia 0.
6. Capacidade e vontade do sujeito, de acordo com o julgamento razoável do investigador, de comparecer ao centro de estudo em todas as visitas agendadas, submeter-se aos procedimentos do estudo e seguir os requisitos do protocolo, incluindo injeções subcutâneas por pessoal qualificado do centro.
7. Consentimento de mulheres com potencial para engravidar, definido como todas as mulheres com potencial fisiológico para conceber (exceto aquelas com interrupção absoluta da menstruação a ser determinada retrospectivamente após 12 meses de amenorreia natural, ou seja, amenorreia com estado clínico relevante, por exemplo, idade apropriada) para usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo, começando na triagem (formulário de consentimento informado assinado) e por pelo menos 8 semanas após a descontinuação da administração do produto do estudo; e teste de gravidez negativo (teste sérico para gonadotrofina coriônica).

OU Consentimento de indivíduos do sexo masculino levando vida sexual ativa para usar medidas contraceptivas altamente eficientes durante todo o estudo a partir do momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e por pelo menos 8 semanas após a descontinuação do produto do estudo.

Método contraceptivo altamente eficaz é definido da seguinte forma:

• abstinência completa: se estiver de acordo com o modo de vida preferencial e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e relações sexuais interrompidas não são métodos contraceptivos aceitáveis;
• intervenção cirúrgica para esterilização feminina: ovariectomia bilateral (com/sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes do início da terapia do estudo. No caso de ovariectomia apenas, o estado reprodutivo feminino deve ser verificado por outro teste hormonal;
• intervenção cirúrgica para esterilização masculina (com uma falta documentada relevante de esperma no ejaculado pós-vasectomia) pelo menos 6 meses antes da triagem. Para indivíduos do sexo feminino, um parceiro sexual vasectomizado deve ser o único parceiro;

• combinação de quaisquer dois dos seguintes métodos (a+b ou a+c ou b+c):

  1. contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados; no caso de contraceptivos orais, as mulheres devem administrar o mesmo produto por pelo menos 3 meses antes da terapia do estudo;
  2. dispositivo intrauterino ou sistema contraceptivo;
  3. métodos contraceptivos de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/fórnice vaginal) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade ao produto experimental (RPH-104) e/ou seus ingredientes/excipientes.

2. Administração anterior de:

   • rilonacept - menos de 6 semanas antes do Dia 0 do estudo;
   • canaquinumabe - menos de 12 semanas antes do Dia 0 do estudo;
   • anakinra - menos de 1 semana antes do Dia 0 do estudo;
   • antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), inibidores da Interleucina 6 (IL-6) - menos de 12 semanas antes do Dia 0 do estudo;
   • Inibidores de Janus quinase - menos de 1 semana antes do Dia 0 do estudo;
   • imunossupressores (azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetil, tacrolimus, sirolimus, mercaptopurina, etc., exceto metotrexato) - menos de 24 semanas antes do Dia 0 do Estudo;
   • pulsoterapia com GC (por exemplo, metilprednisolona 250-1000 mg/dia por via intravenosa ou dexametasona equivalente por 3 dias) - menos de 4 semanas (desde o final da pulsoterapia) até o dia 0 do estudo;
   • qualquer outro produto biológico - menos de 5 meias-vidas antes do Dia de Estudo 0.
3. Administração de vacina viva (atenuada) menos de 3 meses antes da Visita 1 (início do período de tratamento do estudo) e/ou necessidade de usar tal vacina dentro de 3 meses após a descontinuação da terapia do estudo. As vacinas vivas atenuadas incluem vacinas virais contra: sarampo, rubéola, parotidite, varicela, rotavírus, influenza (como spray nasal), febre amarela, poliomielite (vacina oral contra poliomielite), vacina contra tuberculose (BCG), febre tifóide (vacina oral contra febre tifóide) e febre do acampamento (vacina contra epidemia de febre tifóide). Os membros da família imunocompetentes devem se recusar a usar a vacina oral contra a poliomielite durante a participação do sujeito no estudo.

4. Condições ou sinais que, de acordo com o investigador, sugerem resposta imune prejudicada (reduzida) e/ou aumentam significativamente o risco de terapia imunomoduladora, incluindo (mas não limitado a):

   • 4.1. infecção bacteriana, fúngica, viral ou protozoária ativa no início da triagem;
   • 4.2. infecções oportunistas e/ou sarcoma de Kaposi no início do período de triagem;
   • 4.3. infecção bacteriana, fúngica ou viral crônica que requer terapia sistêmica com produtos parenterais no início do período principal de triagem;
   • 4.4. vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C.

5. Infecção ativa por M. Tuberculosis, de acordo com os resultados do exame: teste QuantiFERON-TB/SPOT.TB positivo na triagem, achados de radiografia de tórax confirmando tuberculose pulmonar durante a triagem.

   * A critério do especialista em tuberculose certificado ou pneumologista especializado no diagnóstico e tratamento da tuberculose, um paciente com tuberculose latente pode ser incluído no estudo durante o tratamento preventivo da infecção latente da tuberculose em conformidade com as recomendações locais.

6. Quaisquer outras doenças concomitantes relevantes (doenças cardiovasculares, nervosas, endócrinas, urinárias, gastrointestinais, hepáticas, doenças hemostáticas, outras doenças autoimunes, etc.) ou condições que, de acordo com o julgamento do investigador, possam afetar a participação ou o bem-estar do sujeito no estudar e/ou distorcer a avaliação dos resultados do estudo.
7. Histórico de transplante de órgãos ou necessidade de transplante no início da triagem.
8. Quaisquer malignidades durante o período de triagem ou por 5 anos antes da triagem, exceto para células basais não metastáticas e câncer de pele de células escamosas após ressecção total ou carcinoma in situ de qualquer tipo após ressecção total.
9. Distúrbios psiquiátricos que, de acordo com o julgamento do investigador justificado, podem afetar a participação do sujeito no estudo e sua capacidade de seguir os procedimentos do protocolo.
10. Gravidez ou amamentação.
11. História de abuso de álcool ou substâncias psicoativas, de acordo com a avaliação do investigador.
12. Insuficiência renal grave: depuração de creatinina Cockroft-Gault (ClCr) < 30 mL/min.

13. Qualquer um dos desvios nos exames laboratoriais abaixo:

    • contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 х 10^9/L;
    • contagem de glóbulos brancos (WBC) < 3,5 х 10^9/L;
    • contagem de plaquetas < 100 х 10^9/L;
    • nível de hemoglobina ≤ 80 g/L;
    • hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 8 %);
    • alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) > 8,0 x limites superiores da normalidade (LSN);
    • AST e/ou AST > 3 x LSN com bilirrubina aumentada > 1,5 x LSN;
    • bilirrubina > 1,5 x LSN (exceto para doença de Gilbert confirmada).
14. Diabetes melito não controlado.
15. Participação concomitante em outros estudos clínicos no início da triagem ou administração de quaisquer produtos não autorizados (em investigação) em menos de 4 semanas ou 5 períodos de meia-vida (o que for mais longo) antes da Visita 1 (início do tratamento no estudo).
16. Síndrome de ativação de macrófagos (MAS) na história ou suspeita na triagem.
17. SAM diagnosticado nos últimos 2 meses antes do Dia 0.
18. Participação prévia neste estudo clínico se pelo menos uma dose do produto experimental tiver sido recebida.