Enasidenib v kombinaci s kobimetinibem k léčbě recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
• Věk: >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Pacienti s histologicky potvrzenou akutní myeloidní leukémií (AML) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) s refrakterním/recidivujícím (R/R) onemocněním, kteří nejsou způsobilí pro terapie, o nichž je známo, že jsou účinné pro léčbu jejich akutní myeloidní leukémie (AML)

  • Pacienti s extramedulárním onemocněním mimo centrální nervový systém (CNS) mohou být zařazeni, pokud mají také postižení kostní dřeně
  • Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) nebudou způsobilí
  • Pacienti s mutacemi IDH2, kteří byli dříve léčeni enasidenibem, jsou povoleni
• Mít potvrzenou citlivou mutaci IDH2 (R140 nebo R172) se současnou mutací dráhy RAS zahrnující geny NRAS, KRAS, PTPN11, CBL nebo NF1
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do =< 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě
• Schopnost polykat pilulky
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu) (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,0 x ULN (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) = < 2,0 x ULN (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) =< 1,5 x ULN
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (prováděno během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %

  • Poznámka: Skenování echokardiogramu je třeba provést do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie

• Rychlost regurgitace trikuspidální chlopně (TRJ) < 2,5 m/s

  • Poznámka: Provede se do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie

• Korigovaný QT (QTc) =< 480 ms

  • Poznámka: Provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní močový nebo sérový těhotenský test Pokud je močový test pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku* používat účinnou metodu antikoncepce (nehormonální) nebo se zdržet heterosexuální aktivity od 4 týdnů před první dávkou studijní léčby až po dobu alespoň 2 měsíců po poslední dávce protokolární terapie. Současné podávání enasidenibu může zvýšit nebo snížit koncentrace kombinované hormonální antikoncepce

  • Potenciál otěhotnět definován jako nechirurgicky sterilizovaný (muži a ženy) nebo bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy).
• Muži by se také měli zdržet dárcovství spermatu od začátku léčby po celou dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce léčby

Kritéria vyloučení:

• Současné nebo plánované použití jiných zkoumaných látek, antineoplastik, chemoterapie, radiační terapie, biologické terapie, imunoterapie nebo velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem protokolární terapie (výjimka: hydroxyurea je povolena v cykly 1 a 2 pro kontrolu rychle progredující leukémie nebo pro léčbu leukocytózy související s enasidenibem)
• Systémová léčba steroidy > 10 mg/den (=< 10 mg/den ekvivalent prednisonu v pořádku) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní medikace během 28 dnů, kromě případů, kdy je nutná léčba syndromu diferenciace
• Silné a středně silné induktory/inhibitory CYP3A4 (střední inhibitory CYP3A4 povoleny pouze se souhlasem hlavního zkoušejícího) během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Potraviny/doplňky, které jsou silnými a středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A (jako je grapefruit, sevillské pomeranče, starfruit a třezalka tečkovaná) během 7 dnů před zahájením a během studijní léčby
• Do 28 dnů od plánovaného zahájení léčby byl očkován živým virem
• Současné použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GMCSF) nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), erytropoetinu, eltrombopagu nebo jiných hematopoetických růstových faktorů 14 dní před zahájením studie
• Kardiovaskulární postižení třídy III/IV podle klasifikace New York Heart Association
• Účastníci s klinicky významnou arytmií nebo arytmiemi, které nejsou stabilní při léčbě do dvou týdnů od zařazení. Mohou se zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní
• Akutní kardiovaskulární ischemická příhoda v anamnéze, tj. infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od zařazení do studie

• Účastník má oftalmologická onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie
  • Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
  • Nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom
• Gastrointestinální porucha, jako je malabsorpční syndrom nebo jakákoli jiná porucha, která může interferovat s perorální absorpcí léku
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Aktivní infekce vyžadující antibiotika
• Jiná aktivní malignita
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou).