Enasidenib en combinación con cobimetinib para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
• Edad: >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2

• Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) confirmada histológicamente, de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con enfermedad refractaria/recidivante (R/R) que no son elegibles para terapias que se sabe que son efectivas para el tratamiento de su leucemia mieloide aguda (LMA)

  • Los pacientes con enfermedad extramedular no relacionada con el sistema nervioso central (SNC) pueden incluirse si también tienen afectación de la médula.
  • Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) no serán elegibles
  • Los pacientes con mutaciones de IDH2 que hayan sido tratados previamente con enasidenib pueden
• Tiene una mutación IDH2 susceptible confirmada (R140 o R172) con una mutación concomitante en la vía RAS, que involucra los genes NRAS, KRAS, PTPN11, CBL o NF1
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a =< Grado 1 a la terapia anticancerígena previa
• Capacidad para tragar pastillas.
• Bilirrubina total = < 1,5 X límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert) (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,0 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,0 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (realizada dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Relación normalizada internacional (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%

  • Nota: la exploración de ecocardiograma debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo

• Velocidad del chorro de regurgitación de la válvula tricúspide (TRJ) < 2,5 m/s

  • Nota: Debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo

• QT corregido (QTc) =< 480 ms

  • Nota: Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil* para usar un método anticonceptivo eficaz (no hormonal) o abstenerse de actividad heterosexual desde 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta al menos 2 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo. La coadministración de enasidenib puede aumentar o disminuir las concentraciones de anticonceptivos hormonales combinados

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres).
• Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma desde el inicio del tratamiento durante todo el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Uso actual o planificado de otros agentes en investigación, antineoplásicos, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o cirugía mayor dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del Día 1 de la terapia del protocolo (excepción: la hidroxiurea está permitida en ciclos 1 y 2 para el control de la leucemia rápidamente progresiva o para el tratamiento de la leucocitosis relacionada con enasidenib)
• Terapia con esteroides sistémicos > 10 mg/día (=< 10 mg/día equivalente de prednisona está bien) o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días, excepto según se requiera para el tratamiento del síndrome de diferenciación
• Inductores/inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 (los inhibidores moderados de CYP3A4 solo se permiten con la aprobación del investigador principal) dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Alimentos/suplementos que son inhibidores o inductores fuertes y moderados de CYP3A (como toronjas, naranjas de Sevilla, carambolas y hierba de San Juan) dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y durante el mismo
• Recibió una vacuna de virus vivo dentro de los 28 días del inicio del tratamiento planificado
• Uso simultáneo de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), eritropoyetina, eltrombopag u otros factores de crecimiento hematopoyético 14 días antes del inicio del estudio
• Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association
• Participantes con arritmia clínicamente significativa o arritmias no estables con tratamiento médico dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse
• Antecedentes de evento isquémico cardiovascular agudo, es decir, infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción

• El participante tiene condiciones oftalmológicas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central
  • Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
  • Presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado
• Trastorno gastrointestinal como el síndrome de malabsorción o cualquier otro trastorno que pueda interferir con la absorción oral del fármaco
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio
• Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada
• Infección activa que requiere antibióticos.
• Otra malignidad activa
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).