Enasidenib em combinação com cobimetinib para o tratamento de leucemia mieloide aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado
• Idade: >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• Pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) confirmada histologicamente, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), com doença refratária/recidiva (R/R) que não são elegíveis para terapias comprovadamente eficazes para o tratamento de sua leucemia mielóide aguda (LMA)

  • Pacientes com doença extramedular do sistema nervoso não central (SNC) podem ser incluídos se também tiverem envolvimento da medula
  • Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) não serão elegíveis
  • Pacientes com mutações IDH2, que foram previamente tratados com enasidenib são permitidos
• Tem uma mutação IDH2 suscetível confirmada (R140 ou R172) com uma mutação concomitante da via RAS, envolvendo os genes NRAS, KRAS, PTPN11, CBL ou NF1
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para =< Grau 1 para terapia anti-câncer anterior
• Capacidade de engolir comprimidos
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha doença de Gilbert) (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,0 x LSN (realizado 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,0 x LSN (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Depuração de creatinina de >= 50 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) =< 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (realizado dentro de 14 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%

  • Nota: O ecocardiograma deve ser realizado dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo

• Velocidade do jato de regurgitação da válvula tricúspide (TRJ) < 2,5 m/s

  • Nota: A ser realizado dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo

• QT corrigido (QTc) =< 480 ms

  • Nota: A ser realizado dentro de 28 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar* em usar um método eficaz de controle de natalidade (não hormonal) ou abster-se de atividade heterossexual de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo até pelo menos 2 meses após a última dose da terapia de protocolo. A coadministração de enasidenibe pode aumentar ou diminuir as concentrações de contraceptivos hormonais combinados

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres).
• Além disso, indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma desde o início do tratamento durante todo o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento

Critério de exclusão:

• Uso atual ou planejado de outros agentes em investigação, antineoplásicos, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do Dia 1 da terapia de protocolo (exceção: hidroxiureia é permitida em ciclos 1 e 2 para controle de leucemia de progressão rápida ou para tratamento de leucocitose relacionada ao enasidenibe)
• Terapia com esteroides sistêmicos > 10 mg/dia (=< 10mg/dia equivalente a prednisona ok) ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora em 28 dias, exceto quando necessário para tratamento da síndrome de diferenciação
• Indutores/inibidores fortes e moderados do CYP3A4 (inibidores moderados do CYP3A4 permitidos apenas mediante aprovação do investigador principal) dentro de 14 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo
• Alimentos/suplementos que são inibidores ou indutores fortes e moderados do CYP3A (como toranja, laranja de Sevilha, carambola e erva de São João) dentro de 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo
• Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 28 dias do início do tratamento planejado
• Uso concomitante de fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GMCSF) ou fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), eritropoetina, eltrombopag ou outros fatores de crescimento hematopoiéticos 14 dias antes do início do estudo
• Incapacidade cardiovascular classe III/IV de acordo com a classificação da New York Heart Association
• Participantes com arritmia clinicamente significativa ou arritmias não estáveis ​​no tratamento médico dentro de duas semanas após a inscrição. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada podem se inscrever
• História de evento isquêmico cardiovascular agudo, ou seja, infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a inscrição

• O participante tem condições oftalmológicas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central
  • História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
  • Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado
• Distúrbio gastrointestinal, como síndrome de má absorção ou qualquer outro distúrbio que possa interferir na absorção oral de medicamentos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Infecção ativa que requer antibióticos
• Outra malignidade ativa
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística).