Enasidenib en association avec le cobimetinib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire
30 avril 2026 mis à jour par: City of Hope Medical Center
Étude de phase 1b sur l'inhibition de l'IDH avec l'énasidénib et l'inhibition de la MEK avec le cobimétinib chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire présentant des mutations concomitantes des gènes de signalisation IDH2 et RAS
Cet essai de phase Ib teste l'innocuité, les effets secondaires et la meilleure dose d'un enasidenib en association avec le cobimetinib dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë qui a récidivé (rechute) ou qui ne répond pas au traitement (réfractaire).
L'énasidénib peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire.
Le cobimétinib est utilisé chez les patients dont le cancer a une forme mutée (modifiée) d'un gène appelé BRAF.
Il appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de kinases.
Il agit en bloquant l'action d'une protéine anormale qui signale aux cellules cancéreuses de se multiplier.
Cela aide à ralentir ou à arrêter la propagation des cellules cancéreuses.
L'administration d'enasidenib et de cobimetinib peut tuer davantage de cellules cancéreuses chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du cobimétinib en association avec l'énasidénib.
II. Déterminer la ou les doses maximales tolérées (MTD) et la dose recommandée de phase 2 (RP2D).
OBJECTIFS SECONDAIRES :
I. Obtenir des estimations préliminaires de l'activité clinique mesurée par le taux de rémission complète (réponse complète [RC], réponse complète avec récupération hématologique incomplète [CRi] ou réponse complète avec récupération hématologique partielle [RCh]) et la maladie résiduelle minimale (MRM) taux.
II. Obtenir des estimations préliminaires de l'activité clinique mesurée par le taux de réponse global (CR, CRi, CRh, état libre de leucémie morphologique [MLFS] et réponse partielle [PR]).
III. Obtenir des estimations préliminaires du temps médian pour terminer la rémission. IV. Obtenir des estimations préliminaires du délai médian avant la première réponse. V. Obtenir des estimations préliminaires de la durée de réponse chez tous les participants et chez ceux atteignant CR/CRi/CRh.
VI. Obtenir des estimations préliminaires de la médiane et de la survie sans événement (EFS) à 1 an.
VII. Obtenir des estimations préliminaires de la médiane et de la survie globale à 1 an (OS).
OBJECTIFS EXPLORATOIRES :
I. Caractériser les effets de la combinaison sur la différenciation cellulaire des cellules leucémiques telles que mesurées par cytométrie en flux effectuée à l'entrée de l'étude et à des moments en série tout au long de l'étude.
II. Évaluer les changements dans les schémas de méthylation du promoteur après un traitement avec une thérapie combinée.
III. Évaluer les changements dans l'expression génique des régulateurs de la voie RAS à la suite de la thérapie combinée.
APERÇU : Il s'agit d'une étude d'augmentation de la dose de cobimetinib suivie d'une étude d'expansion de la dose.
Les patients reçoivent du cobimetinib par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 21 et du mésylate d'énasidenib PO QD aux jours 1 à 28 de chaque cycle. Le traitement se répète tous les 28 jours pendant 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours et tous les 3 mois pendant 1 an à la dernière dose de traitement.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
3
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope Medical Center
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé
- Âge : >= 18 ans
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) confirmée histologiquement, selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), atteints d'une maladie réfractaire/en rechute (R/R) qui ne sont pas éligibles aux traitements connus pour être efficaces pour le traitement de leur leucémie myéloïde aiguë (LMA)
- Les patients atteints d'une maladie extramédullaire non du système nerveux central (SNC) peuvent être inclus s'ils présentent également une atteinte de la moelle
- Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LAP) ne seront pas éligibles
- Les patients porteurs de mutations IDH2, qui ont été précédemment traités par l'énasidénib sont autorisés
- Avoir une mutation IDH2 sensible confirmée (R140 ou R172) avec une mutation concomitante de la voie RAS, impliquant les gènes NRAS, KRAS, PTPN11, CBL ou NF1
- Complètement rétabli des effets toxiques aigus (sauf l'alopécie) jusqu'à =< Grade 1 à un traitement anticancéreux antérieur
- Capacité à avaler des pilules
- Bilirubine totale = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la maladie de Gilbert) (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
- Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,0 x LSN (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
- Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,0 x LSN (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
- Clairance de la créatinine >= 50 mL/min par test d'urine de 24 heures ou selon la formule de Cockcroft-Gault (réalisée dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
- Rapport international normalisé (INR) OU taux de prothrombine (PT) =< 1,5 x LSN
- Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (réalisé dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
- Remarque : L'échocardiogramme doit être effectué dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement
Vitesse du jet de régurgitation de la valve tricuspide (TRJ) < 2,5 m/sec
- Remarque : À effectuer dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de thérapie
QT corrigé (QTc) =< 480 ms
- Remarque : À effectuer dans les 28 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement
- Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
Accord des femmes et des hommes en âge de procréer* pour utiliser une méthode efficace de contraception (non hormonale) ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle de 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à au moins 2 mois après la dernière dose du protocole thérapeutique. L'administration concomitante d'enasidenib peut augmenter ou diminuer les concentrations des contraceptifs hormonaux combinés
- Potentiel de procréation défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas eu de règles depuis > 1 an (femmes uniquement).
- En outre, les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme dès le début du traitement tout au long de la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de traitement.
Critère d'exclusion:
- Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents expérimentaux, antinéoplasiques, chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie ou chirurgie majeure dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le jour 1 du protocole de traitement (exception : l'hydroxyurée est autorisée dans cycles 1 et 2 pour le contrôle de la leucémie à évolution rapide ou pour le traitement de la leucocytose liée à l'énasidénib)
- Corticothérapie systémique > 10 mg/jour (=< 10 mg/jour équivalent prednisone ok) ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur dans les 28 jours, sauf si nécessaire pour le traitement du syndrome de différenciation
- Inducteurs/inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 (les inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne sont autorisés que sur approbation de l'investigateur principal) dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement
- Aliments/suppléments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants et modérés du CYP3A (tels que le pamplemousse, les oranges de Séville, la carambole et le millepertuis) dans les 7 jours précédant et pendant le traitement de l'étude
- A reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 28 jours suivant le début du traitement prévu
- Utilisation simultanée du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GMCSF) ou du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), de l'érythropoïétine, de l'eltrombopag ou d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques 14 jours avant le début de l'étude
- Invalidité cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association
- Participants présentant une arythmie cliniquement significative ou des arythmies instables sous prise en charge médicale dans les deux semaines suivant l'inscription. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique peuvent s'inscrire
- Antécédents d'événement ischémique cardiovasculaire aigu, c'est-à-dire infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant l'inscription
Le participant a des conditions ophtalmologiques, y compris l'un des éléments suivants :
- Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale
- Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
- Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé
- Trouble gastro-intestinal tel qu'un syndrome de malabsorption ou tout autre trouble pouvant interférer avec l'absorption de médicaments par voie orale
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'agent de l'étude
- Maladie active du système nerveux central (SNC)
- Maladie non contrôlée cliniquement significative
- Infection active nécessitant des antibiotiques
- Autre malignité active
- Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
- Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique).
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement (cobimétinib, mésylate d'énasidénib)
Les patients reçoivent du cobimetinib PO QD les jours 1 à 21 et du mésylate d'énasidenib PO QD aux jours 1 à 28 de chaque cycle.
Le traitement se répète tous les 28 jours pendant 12 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
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Bon de commande donné
Autres noms:
Bon de commande donné
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Toxicité limitant la dose
Délai: Cycle 1 (28 jours)
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La toxicité sera classée selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 5.0.
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Cycle 1 (28 jours)
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Incidence des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
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La toxicité sera classée selon la version 5.0 du NCI-CTCAE.
Les toxicités observées seront résumées en termes de type (organe affecté ou détermination en laboratoire), de gravité, de moment d'apparition, de durée, d'association probable avec le traitement à l'étude et de réversibilité ou de résultat.
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Jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse
Délai: Jusqu'à 1 an
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La réponse sera déterminée à l'aide des critères de European LeukemiaNet (ELN).
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Jusqu'à 1 an
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Statut de maladie résiduelle minimale (MRM)
Délai: Jusqu'à 1 an
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Le statut MRD sera déterminé par un test de cytométrie en flux standard de soins (SOC).
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Jusqu'à 1 an
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Rémission complète
Délai: Jusqu'à 1 an
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Le délai de rémission complète est défini comme le temps écoulé entre la première dose de l'étude et l'obtention d'une réponse complète (RC), d'une réponse complète avec récupération hématologique incomplète CRi ou d'une réponse complète avec récupération hématologique partielle CRh).
Calculera les taux et l'intervalle de confiance binomial (IC) de Clopper-Pearson à 95 %.
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Jusqu'à 1 an
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Délai de première réponse
Délai: De la première étude à la première réponse complète documentée, évaluée jusqu'à 3 ans
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Le temps jusqu'à la première réponse est défini comme le temps écoulé entre la première dose de l'étude et l'obtention du premier CR, CRi, CRh documenté, de l'état sans leucémie morphologique (MLFS) ou de la réponse partielle (PR).
Calculera les taux et l'IC binomial Clopper-Pearson à 95 %.
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De la première étude à la première réponse complète documentée, évaluée jusqu'à 3 ans
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Durée de réponse
Délai: De la première étude à la première réponse complète documentée, évaluée jusqu'à 1 an
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La durée de la réponse est définie comme le temps écoulé entre la date de la première réponse documentée (RC, CRi, CRh, MLFS ou PR) et la rechute/progression documentée de la maladie ou le décès, selon la première éventualité.
Sera estimé à l'aide de la méthode de limite de produit de Kaplan et Meier.
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De la première étude à la première réponse complète documentée, évaluée jusqu'à 1 an
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Survie sans événement (EFS)
Délai: De la première dose à l'étude à la première réponse complète documentée à la rechute/progression (> 5 % de blastes, réapparition de blastes dans le sang ou développement d'une maladie extramédullaire) ou au décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 1 an
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Sera estimé à l'aide de la méthode de limite de produit de Kaplan et Meier.
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De la première dose à l'étude à la première réponse complète documentée à la rechute/progression (> 5 % de blastes, réapparition de blastes dans le sang ou développement d'une maladie extramédullaire) ou au décès, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 1 an
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Survie globale (SG)
Délai: De la première dose à l'étude au décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 1 an
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Sera estimé à l'aide de la méthode de limite de produit de Kaplan et Meier.
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De la première dose à l'étude au décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 1 an
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveau de différenciation myéloïde
Délai: Jusqu'à 1 an
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Niveau de différenciation myéloïde sur des échantillons de sang périphérique (PB) et de moelle osseuse (BM) avant et après traitement par cytométrie en flux.
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Jusqu'à 1 an
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Statut de méthylation du promoteur du régulateur de la voie RAS
Délai: Jusqu'à 1 an
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Statut de méthylation du promoteur des régulateurs de la voie RAS par séquençage au bisulfite à représentation réduite améliorée.
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Jusqu'à 1 an
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Changements dans les niveaux d'expression des gènes régulateurs de la voie RAS
Délai: Pré et post-traitement, évalués jusqu'à 1 an
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Modifications des niveaux d'expression des gènes régulateurs de la voie RAS par le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) avant et après le traitement.
Utilisera le séquençage de nouvelle génération (HopeSeq) et/ou les tests de séquençage rapide (Rapid AML Panel).
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Pré et post-traitement, évalués jusqu'à 1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Brian Ball, City of Hope Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
28 avril 2023
Achèvement primaire (Réel)
19 mars 2026
Achèvement de l'étude (Réel)
19 mars 2026
Dates d'inscription aux études
Première soumission
28 juin 2022
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
28 juin 2022
Première publication (Réel)
1 juillet 2022
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
5 mai 2026
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
30 avril 2026
Dernière vérification
1 avril 2026
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 21751 (Autre identifiant: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- NCI-2022-04926 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .