Enasidenib in combinazione con cobimetinib per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria
30 aprile 2026 aggiornato da: City of Hope Medical Center
Studio di fase 1b sull'inibizione dell'IDH con enasidenib e sull'inibizione di MEK con cobimetinib in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria che presentano mutazioni concomitanti del gene di segnalazione IDH2 e RAS
Questo studio di fase Ib testa la sicurezza, gli effetti collaterali e la migliore dose di un enasidenib in combinazione con cobimetinib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta che è tornata (recidivante) o che non risponde al trattamento (refrattaria).
Enasidenib può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare.
Cobimetinib è utilizzato nei pazienti il cui tumore presenta una forma mutata (alterata) di un gene denominato BRAF.
È in una classe di farmaci chiamati inibitori della chinasi.
Funziona bloccando l'azione di una proteina anormale che segnala alle cellule tumorali di moltiplicarsi.
Questo aiuta a rallentare o fermare la diffusione delle cellule tumorali.
La somministrazione di enasidenib e cobimetinib può uccidere più cellule tumorali nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
Panoramica dello studio
Stato
Completato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di cobimetinib in combinazione con enasidenib.
II. Determinare la/le dose/i massima/e tollerata/e (MTD) e la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D).
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Ottenere stime preliminari dell'attività clinica misurata dal tasso di remissione completa (risposta completa [CR], risposta completa con recupero ematologico incompleto [CRi] o risposta completa con recupero ematologico parziale [CRh]) e malattia residua minima (MRD) valutare.
II. Ottenere stime preliminari dell'attività clinica misurata dal tasso di risposta globale (CR, CRi, CRh, stato libero da leucemia morfologica [MLFS] e risposta parziale [PR]).
III. Ottenere stime preliminari del tempo mediano per completare la remissione. IV. Ottenere stime preliminari del tempo mediano alla prima risposta. V. Ottenere stime preliminari della durata della risposta in tutti i partecipanti e in quelli che hanno raggiunto CR/CRi/CRh.
VI. Ottenere stime preliminari della sopravvivenza libera da eventi mediana e di 1 anno (EFS).
VII. Ottenere stime preliminari della sopravvivenza globale (OS) mediana e a 1 anno.
OBIETTIVI ESPLORATORI:
I. Caratterizzare gli effetti della combinazione sulla differenziazione cellulare delle cellule leucemiche misurata mediante citometria a flusso eseguita all'ingresso dello studio e in punti temporali seriali durante lo studio.
II. Valutare i cambiamenti nei modelli di metilazione del promotore dopo il trattamento con la terapia di combinazione.
III. Valutare i cambiamenti nell'espressione genica dei regolatori della via RAS come risultato della terapia di combinazione.
SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di cobimetinib seguito da uno studio di espansione della dose.
I pazienti ricevono cobimetinib per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 1-21 ed enasidenib mesilato PO QD nei giorni 1-28 di ciascun ciclo. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per 12 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni e ogni 3 mesi per 1 anno all'ultima dose di trattamento.
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
3
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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California
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Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope Medical Center
-
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
- Età: >= 18 anni
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
Pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) istologicamente confermata, secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), con malattia refrattaria/recidivante (R/R) non idonei a terapie note per essere efficaci per il trattamento della loro leucemia mieloide acuta (AML)
- I pazienti con malattia extramidollare non del sistema nervoso centrale (SNC) possono essere inclusi se hanno anche un coinvolgimento midollare
- I pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) non saranno ammissibili
- Sono ammessi i pazienti con mutazioni IDH2, precedentemente trattati con enasidenib
- Avere una mutazione IDH2 suscettibile confermata (R140 o R172) con una concomitante mutazione della via RAS, che coinvolge i geni NRAS, KRAS, PTPN11, CBL o NF1
- Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a =< Grado 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale
- Capacità di ingoiare pillole
- Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non abbia la malattia di Gilbert) (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
- Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,0 x ULN (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
- Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,0 x ULN (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
- Clearance della creatinina >= 50 mL/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault (eseguita entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
- Rapporto normalizzato internazionale (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN
- Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (eseguito entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
- Nota: la scansione dell'ecocardiogramma deve essere eseguita entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
Velocità del getto di rigurgito della valvola tricuspide (TRJ) < 2,5 m/sec
- Nota: da eseguire entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
QT corretto (QTc) =< 480 ms
- Nota: da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
- Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativo Se il test sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
Accordo da parte di donne e uomini in età fertile* di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite (non ormonale) o astenersi dall'attività eterosessuale da 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio fino ad almeno 2 mesi dopo l'ultima dose della terapia del protocollo. La co-somministrazione di enasidenib può aumentare o diminuire le concentrazioni dei contraccettivi ormonali combinati
- Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne).
- Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio del trattamento per tutto il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento
Criteri di esclusione:
- Uso attuale o programmato di altri agenti sperimentali, antineoplastici, chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia o chirurgia maggiore entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del Giorno 1 della terapia protocollare (eccezione: l'idrossiurea è consentita in cicli 1 e 2 per il controllo della leucemia in rapida progressione o per il trattamento della leucocitosi correlata a enasidenib)
- Terapia steroidea sistemica > 10 mg/giorno (=< 10 mg/giorno di prednisone equivalente ok) o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore entro 28 giorni, ad eccezione di quanto richiesto per il trattamento della sindrome da differenziazione
- Induttori/inibitori forti e moderati del CYP3A4 (inibitori moderati del CYP3A4 consentiti solo previa approvazione dello sperimentatore principale) entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
- Alimenti/integratori che sono forti e moderati inibitori o induttori del CYP3A (come pompelmo, arance di Siviglia, carambola ed erba di San Giovanni) nei 7 giorni precedenti l'inizio e durante il trattamento in studio
- - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni dall'inizio del trattamento pianificato
- Uso concomitante di fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GMCSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), eritropoietina, eltrombopag o altri fattori di crescita ematopoietica 14 giorni prima dell'inizio dello studio
- Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association
- - Partecipanti con aritmia clinicamente significativa o aritmie non stabili sulla gestione medica entro due settimane dall'arruolamento. Possono iscriversi i soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica
- Storia di evento ischemico cardiovascolare acuto, ovvero infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi dall'arruolamento
Il partecipante presenta condizioni oftalmologiche, tra cui una delle seguenti:
- Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale
- Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
- Pressione intraoculare (IOP) > 21 mmHg o glaucoma non controllato
- Disturbi gastrointestinali come la sindrome da malassorbimento o qualsiasi altro disturbo che possa interferire con l'assorbimento orale del farmaco
- Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio
- Malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC).
- Malattia incontrollata clinicamente significativa
- Infezione attiva che richiede antibiotici
- Altri tumori maligni attivi
- Solo femmine: gravidanza o allattamento
- Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
- Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica).
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento (cobimetinib, enasidenib mesilato)
I pazienti ricevono cobimetinib PO QD nei giorni 1-21 ed enasidenib mesilato PO QD nei giorni 1-28 di ciascun ciclo.
Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per 12 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Dato PO
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tossicità dose-limitante
Lasso di tempo: Ciclo 1 (28 giorni)
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La tossicità sarà classificata secondo il National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 5.0.
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Ciclo 1 (28 giorni)
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Incidenza di eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
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La tossicità sarà classificata secondo la versione 5.0 dell'NCI-CTCAE.
Le tossicità osservate saranno riassunte in termini di tipo (organo interessato o determinazione di laboratorio), gravità, tempo di insorgenza, durata, probabile associazione con il trattamento in studio e reversibilità o esito.
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Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Risposta
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
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La risposta sarà determinata utilizzando i criteri European LeukemiaNet (ELN).
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Fino a 1 anno
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Stato di malattia residua minima (MRD).
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
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Lo stato di MRD sarà determinato mediante analisi di citometria a flusso standard di cura (SOC).
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Fino a 1 anno
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Remissione completa
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
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Il tempo per completare la remissione è definito come il tempo dalla prima dose dello studio al raggiungimento della risposta completa (CR), risposta completa con recupero ematologico incompleto CRi o risposta completa con recupero ematologico parziale CRh).
Calcolerà i tassi e l'intervallo di confidenza binomiale (IC) di Clopper-Pearson al 95%.
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Fino a 1 anno
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Tempo per la prima risposta
Lasso di tempo: Dal primo studio alla prima risposta completa documentata, valutata fino a 3 anni
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Il tempo alla prima risposta è definito come il tempo dalla prima dose dello studio al raggiungimento della prima CR, CRi, CRh documentata, stato libero da leucemia morfologica (MLFS) o risposta parziale (PR).
Calcolerà i tassi e l'IC binomiale Clopper-Pearson al 95%.
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Dal primo studio alla prima risposta completa documentata, valutata fino a 3 anni
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Durata della risposta
Lasso di tempo: Dal primo studio alla prima risposta completa documentata, valutata fino a 1 anno
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La durata della risposta è definita come il tempo dalla data della prima risposta documentata (CR, CRi, CRh, MLFS o PR) alla recidiva/progressione documentata della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Sarà stimato utilizzando il metodo prodotto-limite di Kaplan e Meier.
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Dal primo studio alla prima risposta completa documentata, valutata fino a 1 anno
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Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Lasso di tempo: Dalla prima dose dello studio alla prima risposta completa documentata alla recidiva/progressione (> 5% di blasti, ricomparsa di blasti nel sangue o sviluppo di malattia extramidollare) o morte, a seconda di quale si verifichi per prima, valutata fino a 1 anno
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Sarà stimato utilizzando il metodo prodotto-limite di Kaplan e Meier.
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Dalla prima dose dello studio alla prima risposta completa documentata alla recidiva/progressione (> 5% di blasti, ricomparsa di blasti nel sangue o sviluppo di malattia extramidollare) o morte, a seconda di quale si verifichi per prima, valutata fino a 1 anno
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Dalla prima dose dello studio alla morte per qualsiasi causa, valutata fino a 1 anno
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Sarà stimato utilizzando il metodo prodotto-limite di Kaplan e Meier.
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Dalla prima dose dello studio alla morte per qualsiasi causa, valutata fino a 1 anno
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Livello di differenziazione mieloide
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
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Livello di differenziazione mieloide su campioni di sangue periferico (PB) e midollo osseo (BM) pre e post-trattamento mediante citometria a flusso.
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Fino a 1 anno
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Stato di metilazione del promotore del regolatore della via RAS
Lasso di tempo: Fino a 1 anno
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Stato di metilazione del promotore dei regolatori del percorso RAS grazie al sequenziamento del bisolfito a rappresentazione ridotta potenziato.
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Fino a 1 anno
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Cambiamenti nei livelli di espressione genica regolatrice della via RAS
Lasso di tempo: Pre e post-trattamento, valutato fino a 1 anno
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Cambiamenti nei livelli di espressione genica regolatrice della via RAS mediante sequenziamento dell'acido ribonucleico (RNA) prima e dopo il trattamento.
Utilizzerà il sequenziamento di nuova generazione (HopeSeq) e/o i test di sequenziamento rapido (Rapid AML Panel).
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Pre e post-trattamento, valutato fino a 1 anno
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Brian Ball, City of Hope Medical Center
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
28 aprile 2023
Completamento primario (Effettivo)
19 marzo 2026
Completamento dello studio (Effettivo)
19 marzo 2026
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
28 giugno 2022
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
28 giugno 2022
Primo Inserito (Effettivo)
1 luglio 2022
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
5 maggio 2026
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
30 aprile 2026
Ultimo verificato
1 aprile 2026
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 21751 (Altro identificatore: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
- NCI-2022-04926 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Sì
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
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