Enasidenib in combinatie met cobimetinib voor de behandeling van recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger
• Leeftijd: >= 18 jaar
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Patiënten met histologisch bevestigde acute myeloïde leukemie (AML), volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met refractaire/recidiverende (R/R) ziekte die niet in aanmerking komen voor therapieën waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor de behandeling van hun acute myeloïde leukemie (AML)

  • Patiënten met extramedullaire ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen worden opgenomen als ze ook mergbetrokkenheid hebben
  • Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) komen niet in aanmerking
  • Patiënten met IDH2-mutaties, die eerder werden behandeld met enasidenib, zijn toegestaan
• Een bevestigde gevoelige IDH2-mutatie (R140 of R172) hebben met een gelijktijdige RAS-pathway-mutatie, waarbij NRAS-, KRAS-, PTPN11-, CBL- of NF1-genen betrokken zijn
• Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot =< Graad 1 van eerdere antikankertherapie
• Vermogen om pillen te slikken
• Totaal bilirubine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de ziekte van Gilbert heeft) (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,0 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,0 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Creatinineklaring van >= 50 ml/min per 24 uur urinetest of de Cockcroft-Gault-formule (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombine (PT) =< 1,5 x ULN
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%

  • Opmerking: echocardiogram moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie

• Tricuspidalis klep regurgitatie jet (TRJ) snelheid < 2,5 m/sec

  • Opmerking: Uit te voeren binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie

• Gecorrigeerde QT (QTc) =< 480 ms

  • Opmerking: Uit te voeren binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

• Overeenkomst tussen vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd* om een ​​effectieve anticonceptiemethode (niet-hormonaal) te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit vanaf 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot ten minste 2 maanden na de laatste dosis protocoltherapie. Gelijktijdige toediening van enasidenib kan de concentraties van gecombineerde hormonale anticonceptiva verhogen of verlagen

  • Vruchtbaarheid gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of langer dan 1 jaar niet menstrueren (alleen vrouwen).
• Ook dienen mannelijke proefpersonen af ​​te zien van spermadonatie vanaf het begin van de behandeling gedurende de behandelperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Huidig ​​of gepland gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen, antineoplastische therapie, chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie, immunotherapie of grote operatie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie (uitzondering: hydroxyurea is toegestaan ​​in cycli 1 en 2 voor de controle van snel voortschrijdende leukemie of voor de behandeling van enasidenib-gerelateerde leukocytose)
• Systemische therapie met steroïden > 10 mg/dag (=< 10 mg/dag prednison-equivalent ok) of enige andere vorm van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen, behalve zoals vereist voor de behandeling van het differentiatiesyndroom
• Sterke en matige CYP3A4-inductoren/-remmers (matige CYP3A4-remmers zijn alleen toegestaan ​​na goedkeuring door de hoofdonderzoeker) binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
• Voedingsmiddelen/supplementen die sterke en matige remmers of inductoren zijn van CYP3A (zoals grapefruit, Sevilla-sinaasappels, sterfruit en sint-janskruid) binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van en tijdens de studiebehandeling
• Binnen 28 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen
• Gelijktijdig gebruik van granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GMCSF) of granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), erytropoëtine, eltrombopag of andere hematopoëtische groeifactoren 14 dagen vóór aanvang van de studie
• Klasse III/IV cardiovasculaire handicap volgens de New York Heart Association Classification
• Deelnemers met klinisch significante aritmie of aritmieën die niet stabiel zijn op medische behandeling binnen twee weken na inschrijving. Proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische atriale fibrillatie kunnen zich inschrijven
• Geschiedenis van acute cardiovasculaire ischemische gebeurtenis, d.w.z. myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na inschrijving

• Deelnemer heeft oftalmologische aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie
  • Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
  • Intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom
• Gastro-intestinale stoornis zoals malabsorptiesyndroom of een andere stoornis die de orale absorptie van geneesmiddelen kan verstoren
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddel
• Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
• Actieve infectie die antibiotica vereist
• Andere actieve maligniteit
• Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek).