Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эназидениб в комбинации с кобиметинибом для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза

30 апреля 2026 г. обновлено: City of Hope Medical Center

Исследование фазы 1b ингибирования IDH с помощью эназидениба и ингибирования MEK с помощью кобиметиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, у которых есть сопутствующие мутации IDH2 и сигнального гена RAS

В этом испытании фазы Ib проверяются безопасность, побочные эффекты и оптимальная доза эназидениба в комбинации с кобиметинибом при лечении пациентов с рецидивирующим (рецидивирующим) острым миелоидным лейкозом или не поддающимся лечению (резистентным). Эназидениб может остановить рост раковых клеток, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток. Кобиметиниб используется у пациентов, у которых рак имеет мутированную (измененную) форму гена, называемого BRAF. Он находится в классе лекарств, называемых ингибиторами киназы. Он работает, блокируя действие аномального белка, который сигнализирует раковым клеткам о размножении. Это помогает замедлить или остановить распространение раковых клеток. Назначение эназидениба и кобиметиниба может убить больше раковых клеток у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оцените безопасность и переносимость кобиметиниба в комбинации с энасиденибом.

II. Определите максимально переносимую дозу (дозы) (MTD) и рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Получите предварительную оценку клинической активности, измеренную по степени полной ремиссии (полный ответ [CR], полный ответ с неполным гематологическим восстановлением [CRi] или полный ответ с частичным гематологическим восстановлением [CRh]) и минимальной остаточной болезнью (MRD). ставка.

II. Получите предварительные оценки клинической активности, измеренной по общей частоте ответов (CR, CRi, CRh, морфологическое состояние без лейкемии [MLFS] и частичный ответ [PR]).

III. Получите предварительные оценки среднего времени до полной ремиссии. IV. Получите предварительные оценки среднего времени до первого ответа. V. Получите предварительные оценки продолжительности ответа у всех участников и у тех, кто достиг CR/CRi/CRh.

VI. Получите предварительные оценки медианы и 1-летней бессобытийной выживаемости (EFS).

VII. Получите предварительные оценки медианы и 1-летней общей выживаемости (ОС).

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Охарактеризовать влияние комбинации на клеточную дифференцировку лейкемических клеток, измеренное с помощью проточной цитометрии, выполненной в начале исследования и в последовательные моменты времени на протяжении всего исследования.

II. Оцените изменения в моделях метилирования промотора после лечения комбинированной терапией.

III. Оцените изменения в экспрессии генов регуляторов пути RAS в результате комбинированной терапии.

ПЛАН: Это исследование увеличения дозы кобиметиниба, за которым следует исследование увеличения дозы.

Пациенты получают кобиметиниб перорально (перорально) один раз в день (QD) в дни 1-21 и эназидениб мезилат PO QD в дни 1-28 каждого цикла. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают через 30 дней и каждые 3 месяца в течение 1 года при приеме последней лечебной дозы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

3

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя
  • Возраст: >= 18 лет
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

  • Пациенты с гистологически подтвержденным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с рефрактерным/рецидивирующим (Р/Р) заболеванием, которые не подходят для терапии, которая, как известно, эффективна для лечения их острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

    • Пациенты с экстрамедуллярным заболеванием, не связанным с центральной нервной системой (ЦНС), могут быть включены, если они также имеют поражение костного мозга.
    • Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) не будут иметь права.
    • Допускаются пациенты с мутациями IDH2, ранее получавшие эназидениб.
  • Иметь подтвержденную восприимчивую мутацию IDH2 (R140 или R172) с сопутствующей мутацией RAS-пути, включающей гены NRAS, KRAS, PTPN11, CBL или NF1
  • Полное выздоровление от острых токсических эффектов (за исключением алопеции) до =< степени 1 до предшествующей противораковой терапии
  • Способность глотать таблетки
  • Общий билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (если нет болезни Жильбера) (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,0 x ВГН (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,0 x ВГН (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
  • Клиренс креатинина >= 50 мл/мин за 24-часовой анализ мочи или формула Кокрофта-Голта (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) = < 1,5 x ВГН
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (выполняется в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%

    • Примечание: сканирование эхокардиограммы должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии.

  • Скорость струи регургитации трехстворчатого клапана (TRJ) < 2,5 м/с

    • Примечание: должно быть выполнено в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии.

  • Скорректированный интервал QT (QTc) =< 480 мс

    • Примечание: должно быть выполнено в течение 28 дней до 1-го дня протокольной терапии.
  • Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки

  • Согласие женщин и мужчин детородного возраста* использовать эффективный метод контроля над рождаемостью (негормональный) или воздерживаться от гетеросексуальной активности за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата и по крайней мере через 2 месяца после приема последней дозы протокольной терапии. Одновременный прием эназидениба может повышать или снижать концентрацию комбинированных гормональных контрацептивов.

    • Способность к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины).
  • Кроме того, субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы с начала лечения в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения.

Критерий исключения:

  • Текущее или планируемое использование других исследуемых препаратов, противоопухолевых препаратов, химиотерапии, лучевой терапии, биологической терапии, иммунотерапии или серьезного хирургического вмешательства в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня протокольной терапии (исключение: гидроксимочевина разрешена в циклы 1 и 2 для контроля быстро прогрессирующего лейкоза или для лечения лейкоцитоза, связанного с эназиденибом)
  • Системная стероидная терапия > 10 мг/день (=< 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или любая другая форма иммунодепрессантов в течение 28 дней, за исключением случаев, когда это требуется для лечения синдрома дифференцировки.
  • Сильные и умеренные индукторы/ингибиторы CYP3A4 (умеренные ингибиторы CYP3A4 разрешены только с разрешения главного исследователя) в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии
  • Продукты/добавки, которые являются сильными и умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A (такие как грейпфруты, севильские апельсины, карамбола и зверобой) в течение 7 дней до начала и во время исследуемого лечения.
  • Получил живую вакцину против вируса в течение 28 дней после запланированного начала лечения.
  • Одновременное применение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF) или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), эритропоэтина, элтромбопага или других гемопоэтических факторов роста за 14 дней до начала исследования
  • Сердечно-сосудистая инвалидность III/IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • Участники с клинически значимой аритмией или аритмиями, нестабильными при медикаментозном лечении в течение двух недель после зачисления. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий могут зарегистрироваться
  • История острого сердечно-сосудистого ишемического события, т. е. инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии, в течение 6 месяцев после включения в исследование.

  • У участника есть офтальмологические заболевания, в том числе любое из следующего:

    • Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии
    • Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
    • Внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома
  • Желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром мальабсорбции или любое другое расстройство, которое может препятствовать всасыванию лекарств при пероральном приеме.
  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
  • Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
  • Клинически значимое неконтролируемое заболевание
  • Активная инфекция, требующая антибиотиков
  • Другое активное злокачественное новообразование
  • Только женщины: беременные или кормящие грудью
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
  • Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (кобиметиниб, эназидениб мезилат)
Пациенты получают кобиметиниб перорально QD в дни 1-21 и мезилат эназиденаба перорально QD в дни 1-28 каждого цикла. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 12 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Лекарство: Эназидиниб Мезилат
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • 2-Метил-1-[(4-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-{[2-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино}-1,3,5-триазин-2 -ил)амино]пропан-2-ол метансульфонат
  • 2-Пропанол, 2-метил-1-((4-(6-(трифторметил)-2-пиридинил)-6-((2-(трифторметил)-4-пиридинил)амино)-1,3,5-триазин -2-ил)амино)-, метансульфонат (1:1)
  • AG-221 Мезилат
  • CC-90007
  • Эназидениб метансульфонат
  • Идифа
Лекарство: Кобиметиниб
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Котеллик
  • ГДК-0973
  • Ингибитор МЭК GDC-0973
  • XL518

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Дозолимитирующая токсичность
Временное ограничение: Цикл 1 (28 дней)
Токсичность будет оцениваться в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 5.0.
Цикл 1 (28 дней)
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата
Токсичность будет оцениваться в соответствии с версией 5.0 NCI-CTCAE. Наблюдаемая токсичность будет суммирована с точки зрения типа (поражение органа или лабораторное определение), тяжести, времени начала, продолжительности, вероятной связи с исследуемым лечением и обратимости или исхода.
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Ответ
Временное ограничение: До 1 года
Ответ будет определяться с использованием критериев European LeukemiaNet (ELN).
До 1 года
Статус минимальной остаточной болезни (MRD)
Временное ограничение: До 1 года
Статус MRD будет определяться методом проточной цитометрии стандарта медицинской помощи (SOC).
До 1 года
Полная ремиссия
Временное ограничение: До 1 года
Время до полной ремиссии определяется как время от первой исследуемой дозы до достижения полного ответа (CR), полного ответа с неполным гематологическим восстановлением (CRi) или полного ответа с частичным гематологическим восстановлением (CRh). Рассчитает показатели и 95% биномиальный доверительный интервал (ДИ) Клоппера-Пирсона.
До 1 года
Время до первого ответа
Временное ограничение: От первого исследования до первого задокументированного полного ответа, оцениваемого до 3 лет
Время до первого ответа определяется как время от первой исследуемой дозы до достижения первого документированного CR, CRi, CRh, состояния отсутствия морфологического лейкоза (MLFS) или частичного ответа (PR). Рассчитаем коэффициенты и 95% биномиальный доверительный интервал Клоппера-Пирсона.
От первого исследования до первого задокументированного полного ответа, оцениваемого до 3 лет
Продолжительность ответа
Временное ограничение: От первого исследования до первого задокументированного полного ответа, оцениваемого до 1 года
Продолжительность ответа определяется как время от даты первого задокументированного ответа (CR, CRi, CRh, MLFS или PR) до зарегистрированного рецидива/прогрессирования заболевания или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Будет оцениваться с использованием метода ограничения продукта Каплана и Мейера.
От первого исследования до первого задокументированного полного ответа, оцениваемого до 1 года
Бессобытийная выживаемость (EFS)
Временное ограничение: От первой исследуемой дозы до первого задокументированного полного ответа на рецидив/прогрессирование (> 5% бластов, повторное появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания) или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 1 года
Будет оцениваться с использованием метода ограничения продукта Каплана и Мейера.
От первой исследуемой дозы до первого задокументированного полного ответа на рецидив/прогрессирование (> 5% бластов, повторное появление бластов в крови или развитие экстрамедуллярного заболевания) или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 1 года
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: От первой исследуемой дозы до смерти от любой причины, оцениваемой до 1 года
Будет оцениваться с использованием метода ограничения продукта Каплана и Мейера.
От первой исследуемой дозы до смерти от любой причины, оцениваемой до 1 года

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Уровень миелоидной дифференцировки
Временное ограничение: До 1 года
Уровень миелоидной дифференцировки в образцах периферической крови (ПБ) и костного мозга (КМ) до и после лечения с помощью проточной цитометрии.
До 1 года
Статус промоторного метилирования регулятора пути RAS
Временное ограничение: До 1 года
Статус промоторного метилирования регуляторов пути RAS с помощью расширенного бисульфитного секвенирования с уменьшенным представлением.
До 1 года
Изменения уровней экспрессии генов, регулирующих путь RAS
Временное ограничение: До и после лечения, оценка до 1 года
Изменения уровней экспрессии генов, регулирующих путь RAS, с помощью секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) до и после лечения. Будут использовать секвенирование нового поколения (HopeSeq) и/или экспресс-анализы секвенирования (Rapid AML Panel).
До и после лечения, оценка до 1 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

City of Hope Medical Center

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Brian Ball, City of Hope Medical Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

28 апреля 2023 г.

Первичное завершение (Действительный)

19 марта 2026 г.

Завершение исследования (Действительный)

19 марта 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 июня 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 июня 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

1 июля 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 мая 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 апреля 2026 г.

Последняя проверка

1 апреля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 21751 (Другой идентификатор: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (Грант/контракт NIH США)
  • NCI-2022-04926 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться