Enazydenib w skojarzeniu z kobimetynibem w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej
30 kwietnia 2026 zaktualizowane przez: City of Hope Medical Center
Badanie fazy 1b dotyczące hamowania IDH przez enazydenib i hamowania MEK przez kobimetynib u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową, u których występują współwystępujące mutacje genów sygnałowych IDH2 i RAS
To badanie fazy Ib sprawdza bezpieczeństwo, działania niepożądane i najlepszą dawkę enasydenibu w połączeniu z kobimetynibem w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową, która nawróciła (nawrót) lub nie reaguje na leczenie (oporna).
Enasidenib może hamować wzrost komórek nowotworowych poprzez blokowanie niektórych enzymów potrzebnych do wzrostu komórek.
Kobimetynib jest stosowany u pacjentów, u których nowotwór ma zmutowaną (zmienioną) postać genu zwanego BRAF.
Należy do klasy leków zwanych inhibitorami kinaz.
Działa poprzez blokowanie działania nieprawidłowego białka, które sygnalizuje namnażanie się komórek nowotworowych.
Pomaga to spowolnić lub zatrzymać rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych.
Podawanie enasidenibu i kobimetynibu może zabić więcej komórek nowotworowych u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową.
Przegląd badań
Status
Zakończony
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
CELE NAJWAŻNIEJSZE:
I. Ocenić bezpieczeństwo i tolerancję kobimetynibu w skojarzeniu z enasydenibem.
II. Określ maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) i zalecaną dawkę fazy 2 (RP2D).
CELE DODATKOWE:
I. Uzyskać wstępne oszacowanie aktywności klinicznej mierzonej odsetkiem całkowitej remisji (całkowita odpowiedź [CR], całkowita odpowiedź z niepełną regeneracją hematologiczną [CRi] lub całkowita odpowiedź z częściową regeneracją hematologiczną [CRh]) i minimalną chorobą resztkową (MRD) wskaźnik.
II. Uzyskać wstępne szacunki aktywności klinicznej mierzonej całkowitym odsetkiem odpowiedzi (CR, CRi, CRh, stan wolny od białaczki morfologicznej [MLFS] i odpowiedź częściowa [PR]).
III. Uzyskaj wstępne szacunki mediany czasu do całkowitej remisji. IV. Uzyskaj wstępne szacunki mediany czasu do pierwszej odpowiedzi. V. Uzyskać wstępne oszacowanie czasu trwania odpowiedzi u wszystkich uczestników oraz u tych, którzy osiągnęli CR/CRi/CRh.
VI. Uzyskaj wstępne szacunki mediany i 1-letniego przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS).
VII. Uzyskać wstępne szacunki mediany i 1-letniego przeżycia całkowitego (OS).
CELE EKSPLORACYJNE:
I. Scharakteryzować wpływ połączenia na różnicowanie komórkowe komórek białaczkowych, jak zmierzono za pomocą cytometrii przepływowej wykonanej na początku badania iw kolejnych punktach czasowych w trakcie badania.
II. Oceń zmiany wzorców metylacji promotora po leczeniu terapią skojarzoną.
III. Ocena zmian ekspresji genów regulatorów szlaku RAS w wyniku terapii skojarzonej.
ZARYS: Jest to badanie z eskalacją dawki kobimetynibu, po którym następuje badanie z rozszerzeniem dawki.
Pacjenci otrzymują kobimetynib doustnie (PO) raz dziennie (QD) w dniach 1-21 i mesylan enasydenibu PO QD w dniach 1-28 każdego cyklu. Leczenie powtarza się co 28 dni przez 12 cykli przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani przez 30 dni i co 3 miesiące przez 1 rok przy ostatniej dawce leczniczej.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
3
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Duarte, California, Stany Zjednoczone, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego
- Wiek: >= 18 lat
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
Pacjenci z potwierdzoną histologicznie ostrą białaczką szpikową (AML), zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), z chorobą oporną na leczenie/nawracającą (R/R), którzy nie kwalifikują się do leczenia, o którym wiadomo, że jest skuteczne w leczeniu ich ostrej białaczki szpikowej (AML)
- Pacjenci z chorobą pozaszpikową poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) mogą zostać włączeni, jeśli mają również zajęcie szpiku kostnego
- Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) nie będą się kwalifikować
- Dopuszcza się pacjentów z mutacjami IDH2, którzy byli wcześniej leczeni enasidenibem
- Mają potwierdzoną mutację wrażliwego IDH2 (R140 lub R172) z towarzyszącą mutacją szlaku RAS, obejmującą geny NRAS, KRAS, PTPN11, CBL lub NF1
- Całkowite wyleczenie z ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do =< stopnia 1 w stosunku do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
- Zdolność do połykania tabletek
- Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że występuje choroba Gilberta) (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,0 x GGN (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,0 x GGN (wykonana w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Klirens kreatyniny >= 50 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta (wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) =< 1,5 x GGN
- Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (wykonany w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%
- Uwaga: Badanie echokardiograficzne należy wykonać w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii według protokołu
Prędkość strumienia niedomykalności zastawki trójdzielnej (TRJ) < 2,5 m/s
- Uwaga: Do wykonania w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii według protokołu
Skorygowany QT (QTc) =< 480 ms
- Uwaga: Do wykonania w ciągu 28 dni przed 1. dniem terapii według protokołu
- Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy Jeśli wynik testu z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym* na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń (niehormonalnej) lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej od 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku do co najmniej 2 miesięcy po ostatniej dawce protokołu terapii. Jednoczesne podawanie enasydenibu może zwiększać lub zmniejszać stężenia złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych
- Potencjał rozrodczy definiowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety).
- Ponadto mężczyźni powinni powstrzymać się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia leczenia przez cały okres leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
Kryteria wyłączenia:
- Obecne lub planowane stosowanie innych badanych leków, leków przeciwnowotworowych, chemioterapii, radioterapii, terapii biologicznej, immunoterapii lub dużego zabiegu chirurgicznego w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem protokołu terapii (wyjątek: hydroksymocznik jest dozwolony w cykle 1 i 2 w leczeniu szybko postępującej białaczki lub w leczeniu leukocytozy związanej z enasydenibem)
- Ogólnoustrojowa terapia sterydowa > 10 mg/dobę (=< 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu ok) lub jakakolwiek inna forma leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni, z wyjątkiem przypadków wymaganych w leczeniu zespołu różnicowania
- Silne i umiarkowane induktory/inhibitory CYP3A4 (umiarkowane inhibitory CYP3A4 dozwolone tylko za zgodą głównego badacza) w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii
- Pokarmy/suplementy, które są silnymi i umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A (takie jak grejpfruty, pomarańcze sewilskie, gwiaździec i ziele dziurawca) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem i w trakcie badania
- Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia
- Jednoczesne stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów (GMCSF) lub czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), erytropoetyny, eltrombopagu lub innych hematopoetycznych czynników wzrostu 14 dni przed rozpoczęciem badania
- Niewydolność sercowo-naczyniowa klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association
- Uczestnicy z klinicznie istotną arytmią lub arytmiami niestabilnymi po leczeniu medycznym w ciągu dwóch tygodni od rejestracji. Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków mogą się zapisać
- Historia ostrego incydentu niedokrwiennego układu sercowo-naczyniowego, tj. zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy od włączenia
Uczestnik ma schorzenia okulistyczne, w tym którekolwiek z poniższych:
- Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej
- Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
- Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra
- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zespół złego wchłaniania lub inne zaburzenia, które mogą zakłócać wchłanianie leku doustnie
- Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego czynnika
- Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
- Klinicznie istotna niekontrolowana choroba
- Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków
- Inny aktywny nowotwór złośliwy
- Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
- Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
- Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką).
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Leczenie (kobimetynib, mesylan enasidenibu)
Pacjenci otrzymują kobimetynib doustnie raz na dobę w dniach 1-21 i mesylan enasydenibu doustnie raz na dobę w dniach 1-28 każdego cyklu.
Leczenie powtarza się co 28 dni przez 12 cykli przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Toksyczność ograniczająca dawkę
Ramy czasowe: Cykl 1 (28 dni)
|
Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0.
|
Cykl 1 (28 dni)
|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: Do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
|
Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z wersją 5.0 NCI-CTCAE.
Zaobserwowane toksyczności zostaną podsumowane pod względem typu (dotknięty narząd lub oznaczenie laboratoryjne), ciężkości, czasu wystąpienia, czasu trwania, prawdopodobnego związku z badanym leczeniem oraz odwracalności lub wyniku.
|
Do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odpowiedź
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Odpowiedź zostanie określona przy użyciu kryteriów European LeukemiaNet (ELN).
|
Do 1 roku
|
|
Status minimalnej choroby resztkowej (MRD).
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Status MRD zostanie określony za pomocą standardowego testu cytometrii przepływowej (SOC).
|
Do 1 roku
|
|
Całkowita remisja
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Czas do całkowitej remisji definiuje się jako czas od pierwszej dawki badanej do uzyskania całkowitej odpowiedzi (CR), pełnej odpowiedzi z niepełnym odzyskaniem hematologii CRi lub całkowitej odpowiedzi z częściowym odzyskaniem hematologii CRh).
Obliczy stawki i 95% dwumianowy przedział ufności (CI) Cloppera-Pearsona.
|
Do 1 roku
|
|
Czas na pierwszą odpowiedź
Ramy czasowe: Od pierwszego badania do pierwszej udokumentowanej pełnej odpowiedzi, ocenianej do 3 lat
|
Czas do pierwszej odpowiedzi definiuje się jako czas od pierwszej dawki badanej do osiągnięcia pierwszego udokumentowanego CR, CRi, CRh, stanu wolnego od białaczki morfologicznej (MLFS) lub odpowiedzi częściowej (PR).
Obliczy stawki i 95% dwumianu Cloppera-Pearsona CI.
|
Od pierwszego badania do pierwszej udokumentowanej pełnej odpowiedzi, ocenianej do 3 lat
|
|
Czas trwania odpowiedzi
Ramy czasowe: Od pierwszego badania do pierwszej udokumentowanej pełnej odpowiedzi, ocenianej do 1 roku
|
Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR, CRi, CRh, MLFS lub PR) do udokumentowanego nawrotu/progresji choroby lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Zostanie oszacowany przy użyciu metody iloczynu granicznego Kaplana i Meiera.
|
Od pierwszego badania do pierwszej udokumentowanej pełnej odpowiedzi, ocenianej do 1 roku
|
|
Przeżycie bez zdarzeń (EFS)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanej do pierwszej udokumentowanej całkowitej odpowiedzi na nawrót/progresję (> 5% blastów, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej) lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniano do 1 roku
|
Zostanie oszacowany przy użyciu metody iloczynu granicznego Kaplana i Meiera.
|
Od pierwszej dawki badanej do pierwszej udokumentowanej całkowitej odpowiedzi na nawrót/progresję (> 5% blastów, ponowne pojawienie się blastów we krwi lub rozwój choroby pozaszpikowej) lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniano do 1 roku
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od pierwszej dawki badanej do zgonu z dowolnej przyczyny, oceniany do 1 roku
|
Zostanie oszacowany przy użyciu metody iloczynu granicznego Kaplana i Meiera.
|
Od pierwszej dawki badanej do zgonu z dowolnej przyczyny, oceniany do 1 roku
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Poziom zróżnicowania mieloidalnego
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Poziom zróżnicowania mieloidalnego w próbkach krwi obwodowej (PB) i szpiku kostnego (BM) przed i po leczeniu za pomocą cytometrii przepływowej.
|
Do 1 roku
|
|
Status metylacji promotora regulatora szlaku RAS
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Status metylacji promotora regulatorów szlaku RAS przez ulepszone sekwencjonowanie wodorosiarczynem o zredukowanej reprezentacji.
|
Do 1 roku
|
|
Zmiany poziomów ekspresji genów regulujących szlak RAS
Ramy czasowe: Przed i po leczeniu, oceniane do 1 roku
|
Zmiany poziomów ekspresji genów regulujących szlak RAS przez sekwencjonowanie kwasu rybonukleinowego (RNA) przed i po leczeniu.
Użyje sekwencjonowania nowej generacji (HopeSeq) i/lub szybkiego sekwencjonowania (Rapid AML Panel).
|
Przed i po leczeniu, oceniane do 1 roku
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Brian Ball, City of Hope Medical Center
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
28 kwietnia 2023
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
19 marca 2026
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
19 marca 2026
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
28 czerwca 2022
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
28 czerwca 2022
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
1 lipca 2022
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
5 maja 2026
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
30 kwietnia 2026
Ostatnia weryfikacja
1 kwietnia 2026
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 21751 (Inny identyfikator: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Grant/umowa NIH USA)
- NCI-2022-04926 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Tak
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .