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Enasidenib in Kombination mit Cobimetinib zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

30. April 2026 aktualisiert von: City of Hope Medical Center

Phase-1b-Studie zur IDH-Hemmung mit Enasidenib und MEK-Hemmung mit Cobimetinib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie, die gleichzeitig IDH2- und RAS-Signalgenmutationen aufweisen

Diese Phase-Ib-Studie testet die Sicherheit, Nebenwirkungen und die beste Dosis von Enasidenib in Kombination mit Cobimetinib bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die zurückgekehrt (rezidiviert) ist oder nicht auf die Behandlung anspricht (refraktär). Enasidenib kann das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. Cobimetinib wird bei Patienten angewendet, deren Krebs eine mutierte (veränderte) Form eines Gens namens BRAF aufweist. Es gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die Kinase-Inhibitoren genannt werden. Es wirkt, indem es die Wirkung eines anormalen Proteins blockiert, das Krebszellen signalisiert, sich zu vermehren. Dies hilft, die Ausbreitung von Krebszellen zu verlangsamen oder zu stoppen. Die Gabe von Enasidenib und Cobimetinib kann bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mehr Krebszellen abtöten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Cobimetinib in Kombination mit Enasidenib.

II. Bestimmen Sie die maximal tolerierte(n) Dosis(en) (MTD) und die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D).

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen der klinischen Aktivität, gemessen anhand der vollständigen Remissionsrate (vollständiges Ansprechen [CR], vollständiges Ansprechen mit unvollständiger hämatologischer Erholung [CRi] oder vollständiges Ansprechen mit teilweiser hämatologischer Erholung [CRh]) und minimaler Resterkrankung (MRD) Rate.

II. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen der klinischen Aktivität, gemessen anhand der Gesamtansprechrate (CR, CRi, CRh, morphologischer leukämiefreier Zustand [MLFS] und partielles Ansprechen [PR]).

III. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen der mittleren Zeit bis zur vollständigen Remission. IV. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen der mittleren Zeit bis zur ersten Reaktion. V. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen der Ansprechdauer bei allen Teilnehmern und bei denen, die CR/CRi/CRh erreichen.

VI. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen des medianen und 1-jährigen ereignisfreien Überlebens (EFS).

VII. Erhalten Sie vorläufige Schätzungen des medianen und 1-Jahres-Gesamtüberlebens (OS).

Sondierungsziele:

I. Charakterisieren Sie die Wirkungen der Kombination auf die zelluläre Differenzierung von Leukämiezellen, gemessen durch Durchflusszytometrie, die zu Beginn der Studie und zu seriellen Zeitpunkten während der gesamten Studie durchgeführt wurde.

II. Bewerten Sie Änderungen in Promotor-Methylierungsmustern nach der Behandlung mit einer Kombinationstherapie.

III. Bewerten Sie Änderungen in der Genexpression von Regulatoren des RAS-Signalwegs als Ergebnis der Kombinationstherapie.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von Cobimetinib, gefolgt von einer Dosisexpansionsstudie.

Die Patienten erhalten Cobimetinib oral (PO) einmal täglich (QD) an den Tagen 1-21 und Enasidenibmesylat PO QD an den Tagen 1-28 jedes Zyklus. Die Behandlung wird alle 28 Tage für 12 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 Tagen und alle 3 Monate für 1 Jahr mit der letzten Behandlungsdosis nachuntersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Duarte, California, Vereinigte Staaten, 91010
        • City of Hope Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters
  • Alter: >= 18 Jahre
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

  • Patienten mit histologisch bestätigter akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit refraktärer/rezidivierter (R/R) Erkrankung, die für Therapien, von denen bekannt ist, dass sie zur Behandlung ihrer akuten myeloischen Leukämie (AML) wirksam sind, nicht in Frage kommen

    • Patienten mit extramedullärer Erkrankung außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) können eingeschlossen werden, wenn sie auch Knochenmarkbeteiligung haben
    • Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) sind nicht teilnahmeberechtigt
    • Patienten mit IDH2-Mutationen, die zuvor mit Enasidenib behandelt wurden, sind zugelassen
  • Haben Sie eine bestätigte anfällige IDH2-Mutation (R140 oder R172) mit einer gleichzeitigen RAS-Pathway-Mutation, an der NRAS-, KRAS-, PTPN11-, CBL- oder NF1-Gene beteiligt sind
  • Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf =< Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie
  • Fähigkeit, Pillen zu schlucken
  • Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert-Krankheit) (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,0 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,0 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
  • Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
  • International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %

    • Hinweis: Echokardiogramm-Scan muss innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden

  • Geschwindigkeit des Trikuspidalklappeninsuffizienzstrahls (TRJ) < 2,5 m/s

    • Hinweis: Innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen

  • Korrigierte QT (QTc) =< 480 ms

    • Hinweis: Innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

  • Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter* zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung (nicht hormonell) oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten ab 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie. Die gleichzeitige Anwendung von Enasidenib kann die Konzentrationen kombinierter hormonaler Kontrazeptiva erhöhen oder verringern

    • Gebärfähiges Potenzial definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen).
  • Außerdem sollten männliche Probanden vom Beginn der Behandlung an während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis auf Samenspenden verzichten

Ausschlusskriterien:

  • Aktuelle oder geplante Anwendung anderer Prüfsubstanzen, Antineoplastika, Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 der Protokolltherapie (Ausnahme: Hydroxyharnstoff ist erlaubt Zyklen 1 und 2 zur Kontrolle einer schnell fortschreitenden Leukämie oder zur Behandlung einer Enasidenib-bedingten Leukozytose)
  • Systemische Steroidtherapie > 10 mg/Tag (=< 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent ok) oder jede andere Form von immunsuppressiver Medikation innerhalb von 28 Tagen, außer wie für die Behandlung des Differenzierungssyndroms erforderlich
  • Starke und moderate CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren (moderate CYP3A4-Inhibitoren nur mit Genehmigung des Hauptprüfarztes zulässig) innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
  • Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel, die starke und mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind (wie Grapefruit, Sevilla-Orangen, Sternfrucht und Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn und während der Studienbehandlung
  • Innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten
  • Gleichzeitige Anwendung von Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GMCSF) oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), Erythropoietin, Eltrombopag oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren 14 Tage vor Beginn der Studie
  • Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association
  • Teilnehmer mit klinisch signifikanter Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach der Registrierung nicht stabil sind. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können sich anmelden
  • Vorgeschichte eines akuten kardiovaskulären ischämischen Ereignisses, d. h. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung

  • Der Teilnehmer hat ophthalmologische Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Aktuelle oder vergangene Geschichte der zentralen serösen Retinopathie
    • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
    • Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die orale Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen können
  • Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie dem Studienmittel zugeschrieben werden
  • Aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
  • Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
  • Aktive Infektion, die Antibiotika erfordert
  • Andere aktive Malignität
  • Nur Frauen: Schwanger oder stillend
  • Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
  • Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung (Cobimetinib, Enasidenib-Mesylat)
Die Patienten erhalten Cobimetinib p.o. QD an den Tagen 1–21 und Enasidenibmesylat p.o. QD an den Tagen 1–28 jedes Zyklus. Die Behandlung wird alle 28 Tage für 12 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
Arzneimittel: Enasidenib Mesylat
PO gegeben
Andere Namen:
  • 2-Methyl-1-[(4-[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluormethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2 -yl)amino]propan-2-olmethansulfonat
  • 2-Propanol, 2-Methyl-1-((4-(6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl)-6-((2-(trifluormethyl)-4-pyridinyl)amino)-1,3,5-triazin -2-yl)amino)-, Methansulfonat (1:1)
  • AG-221 Mesylat
  • CC-90007
  • Enasidenib Methansulfonat
  • Idhifa
Arzneimittel: Cobimetinib
PO gegeben
Andere Namen:
  • Cotellic
  • GDC-0973
  • MEK-Inhibitor GDC-0973
  • XL518

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosislimitierende Toxizität
Zeitfenster: Zyklus 1 (28 Tage)
Die Toxizität wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 5.0, eingestuft.
Zyklus 1 (28 Tage)
Häufigkeit unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
Die Toxizität wird gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 eingestuft. Beobachtete Toxizitäten werden in Bezug auf Art (betroffenes Organ oder Laborbestimmung), Schweregrad, Zeitpunkt des Einsetzens, Dauer, wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Studienbehandlung und Reversibilität oder Ergebnis zusammengefasst.
Bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antwort
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Das Ansprechen wird anhand der Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) bestimmt.
Bis zu 1 Jahr
Minimaler Resterkrankungsstatus (MRD).
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Der MRD-Status wird durch einen Standard-of-Care (SOC)-Durchflusszytometrie-Assay bestimmt.
Bis zu 1 Jahr
Vollständige Remission
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Die Zeit bis zur vollständigen Remission ist definiert als die Zeit von der ersten Studiendosis bis zum Erreichen des vollständigen Ansprechens (CR), des vollständigen Ansprechens mit unvollständiger hämatologischer Erholung CRi oder des vollständigen Ansprechens mit teilweiser hämatologischer Erholung CRh). Berechnet Raten und 95 % Clopper-Pearson binomiales Konfidenzintervall (CI).
Bis zu 1 Jahr
Zeit bis zur ersten Reaktion
Zeitfenster: Von der ersten Studie bis zum ersten dokumentierten vollständigen Ansprechen, bewertet bis zu 3 Jahren
Die Zeit bis zum ersten Ansprechen ist definiert als die Zeit von der ersten Studiendosis bis zum Erreichen der ersten dokumentierten CR, CRi, CRh, des morphologischen leukämiefreien Zustands (MLFS) oder des partiellen Ansprechens (PR). Berechnet Raten und 95 % Clopper-Pearson Binomial-KI.
Von der ersten Studie bis zum ersten dokumentierten vollständigen Ansprechen, bewertet bis zu 3 Jahren
Reaktionsdauer
Zeitfenster: Von der ersten Studie bis zum ersten dokumentierten vollständigen Ansprechen, bewertet bis zu 1 Jahr
Die Ansprechdauer ist definiert als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens (CR, CRi, CRh, MLFS oder PR) bis zum dokumentierten Krankheitsrückfall/-progression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. Wird mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier geschätzt.
Von der ersten Studie bis zum ersten dokumentierten vollständigen Ansprechen, bewertet bis zu 1 Jahr
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: Von der ersten Studiendosis bis zum ersten dokumentierten vollständigen Ansprechen auf Rückfall/Progression (> 5 % Blasten, Wiederauftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung) oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 1 Jahr
Wird mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier geschätzt.
Von der ersten Studiendosis bis zum ersten dokumentierten vollständigen Ansprechen auf Rückfall/Progression (> 5 % Blasten, Wiederauftreten von Blasten im Blut oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung) oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, bewertet bis zu 1 Jahr
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Von der ersten Studiendosis bis zum Tod jeglicher Ursache, bewertet bis zu 1 Jahr
Wird mit der Produkt-Limit-Methode von Kaplan und Meier geschätzt.
Von der ersten Studiendosis bis zum Tod jeglicher Ursache, bewertet bis zu 1 Jahr

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Grad der myeloischen Differenzierung
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Grad der myeloiden Differenzierung in Proben von peripherem Blut (PB) und Knochenmark (BM) vor und nach der Behandlung durch Durchflusszytometrie.
Bis zu 1 Jahr
Promotor-Methylierungsstatus des RAS-Pathway-Regulators
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Promotor-Methylierungsstatus von RAS-Pathway-Regulatoren durch verbesserte Bisulfit-Sequenzierung mit reduzierter Repräsentation.
Bis zu 1 Jahr
Änderungen der Expressionsniveaus der regulatorischen Gene des RAS-Signalwegs
Zeitfenster: Vor- und Nachbehandlung, bewertet bis zu 1 Jahr
Änderungen der Expressionsniveaus der regulatorischen Gene des RAS-Signalwegs durch Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung vor und nach der Behandlung. Wird Sequenzierung der nächsten Generation (HopeSeq) und/oder schnelle Sequenzierungsassays (Rapid AML Panel) verwenden.
Vor- und Nachbehandlung, bewertet bis zu 1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

City of Hope Medical Center

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Brian Ball, City of Hope Medical Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

28. April 2023

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

19. März 2026

Studienabschluss (Tatsächlich)

19. März 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

28. Juni 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Juni 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

1. Juli 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Mai 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. April 2026

Zuletzt verifiziert

1. April 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 21751 (Andere Kennung: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • NCI-2022-04926 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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