CD19/CD22 bicistronní chimérické antigenní receptory (CAR) T buňky u dětí a mladých dospělých s rekurentními nebo refrakterními CD19/CD22 exprimujícími B buněčnými malignitami

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Diagnóza

• Účastník musí mít:

  • Patologicky potvrzená ALL B buněk (včetně CML s transformací ALL) nebo lymfom vysokého stupně (např. Burkittův lymfom, B-lymfoblastický lymfom, difúzní velkobuněčný B-lymfom)

    --- Pacienti s lymfomem nízkého stupně (např. folikulární lymfom nebo lymfom z plášťových buněk) budou vyloučeni, pokud nedojde k transformaci na onemocnění vysokého stupně

  • Účastníci musí mít onemocnění, které je relabující nebo refrakterní po alespoň jednom standardním režimu chemoterapie a alespoň jedné záchranné léčbě, a musí být buď nezpůsobilí pro alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT), odmítli SCT nebo se po SCT znovu objevili.
  • Účastníci, kteří podstoupili autologní SCT, budou způsobilí a účastníci, kteří podstoupili alogenní SCT, budou způsobilí, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti nemají žádné známky onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) a byli bez imunosupresiv. po dobu alespoň 30 dnů.
  • Účastníci s chromozomem Philadelphia + ALL museli selhat předchozí inhibitor tyrosinkinázy.
  • Účastníci musí mít v době zápisu měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, definované jakýmkoli důkazem minimální reziduální choroby nebo PET-avidního onemocnění (lymfom).

• Exprese CD22/CD19

  • CD9 musí být detekován na > 15 % maligních buněk imunohistochemicky nebo na > 80 % pomocí průtokové cytometrie. Obecně se bude používat imunohistochemie pro biopsie lymfatických uzlin, průtoková cytometrie pro vzorky periferní krve a kostní dřeně a bude použit nejsnáze dostupný vzorek tkáně u každého účastníka.
  • CD22 musí být detekován a úrovně exprese budou zdokumentovány, jakmile budou k dispozici, ale konkrétní úroveň exprese není podmínkou způsobilosti; může být zdokumentován jako pozitivní.
• Věk >= 3 roky věku a
• Stav klinické výkonnosti: Účastníci >=16 let: Karnofsky >= 50 %; Účastníci < 16 let: Lanského škála >= 50 %. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou vzpřímení na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely výpočtu skóre výkonu.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty >= 750/mcL*
  • krevní destičky >= 50 000/mcL*
  • celkový bilirubin 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin

NEBO

• naměřená clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu vyššími, než jsou níže uvedené maximální hodnoty podle věku.

  • Věk (roky)
  • Věk (roky) 6 až

  • Věk (roky) >10 Maximální sérový kreatinin (mg/dl)

    • účastník nebude vyloučen z důvodu pancytopenie >= 3. stupně, pokud je způsobena základním postižením kostní dřeně leukémií

      • Stav centrálního nervového systému (CNS).

        1. Účastníci s leukémií s následujícím stavem CNS jsou způsobilí pouze v nepřítomnosti neurologických příznaků naznačujících leukémii CNS, jako je obrna kraniálního nervu:
• CNS 1, definovaná jako nepřítomnost blastů v CSF na cytospinovém preparátu, bez ohledu na počet WBC;

• CNS 2, definovaný jako přítomnost < 5/ul WBC v CSF a cytospin pozitivní na blasty, nebo > 5/ul WBC, ale negativní podle Steinherz/Bleyer algoritmu:

  • CNS 2a: < 10/ul červených krvinek; < 5/ul bílých krvinek a cytospinu pozitivních na blasty;
  • CNS 2b: >=10/ul červených krvinek; < 5/ul bílých krvinek a cytospinu pozitivních na blasty;

  • CNS 2c: >=10/ul červených krvinek; >=5/ul bílých krvinek a cytospinu pozitivní na blasty, ale negativní podle Steinherz/Bleyerova algoritmu.

    • Účastníci, kteří mohou otěhotnět nebo být otcem dítěte, musí být ochotni praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po obdržení lymfodeplece (LD).
    • Účastníci, kteří kojí nebo plánují kojit, musí souhlasit s přerušením/odložením kojení během studijní terapie a do 1 měsíce po podání CAR.
    • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory >= 45 % nebo frakční zkrácení >= 28 %
    • Plicní funkce
• Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti v klidu

• Účastníci s respiračními příznaky musí mít DLCO/upravené > 45 %. Děti, které nejsou schopny spolupracovat při PFT, nesmí mít klidovou dušnost nebo známou potřebu doplňkového kyslíku.

  • Schopnost účastníka nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
  • Schopnost a ochota účastníka nebo zákonně zplnomocněného zástupce (LAR) se spoluzapsat na 15-C-0028: Následné hodnocení opožděných nežádoucích příhod souvisejících s genovou terapií po účasti v klinických studiích pobočky dětské onkologie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií nejsou způsobilí k účasti ve studii:

• Recidivující nebo refrakterní ALL omezená na izolované onemocnění varlat nebo izolovaného CNS.
• Účastníci s radiologicky zjištěným aktivním lymfomem CNS nebo izolovaným onemocněním CNS
• Hyperleukocytóza (>= 50 000 blastů/mikrolitr)
• Těhotenství účastnice (potvrzeno těhotenským testem beta-HCG v séru nebo moči provedeným při screeningu).
• Účastníci budou vyloučeni na základě následujících kritérií předchozí terapie:

Systémová chemoterapie, antineoplastická zkoumaná činidla nebo terapie založené na protilátkách

- Bez časového omezení s předchozí intratekální chemoterapií, steroidní terapií, hydroxyureou (žádné zvýšení dávky během předchozích 2 týdnů) nebo chemoterapií udržovacího typu ALL (vinkristin, 6-merkaptopurin, perorální methotrexát nebo inhibitor tyrozinkinázy pro účastníky s Ph+ ALL) dochází k zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků.

Radiační terapie

-Žádné časové omezení při radioterapii, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a účastník má měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo radiační okno.

Historie alogenní transplantace kmenových buněk před aferézou, která splňuje kterékoli z následujících kritérií:

• Méně než 100 dní po transplantaci
• Důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
• Užívání imunosupresiv během 30 dnů před aferézou.

Méně než 6 týdnů po infuzi dárcovských lymfocytů (DLI)

Historie předchozí terapie CAR nebo jiných terapií adoptivních buněk před aferézou, které splňují jedno z následujících dvou kritérií:

• Méně než 30 dní po infuzi
• Cirkulující CAR T buňky (nebo geneticky modifikované buňky) >5 % průtokovou cytometrií v periferní krvi
• Aktuální/aktivní infekce HIV, měřeno séropozitivitou na protilátky proti HIV.
• Aktuální/aktivní infekce HBV/HCV měřená séropozitivitou na hepatitidu C nebo pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAG).
• Druhá malignita jiná než in situ karcinom děložního čípku, pokud nebyl nádor léčen s kurativním záměrem alespoň před dvěma lety a účastník je v remisi;
• Závažná, okamžitá reakce přecitlivělosti v anamnéze přisuzovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jakákoli činidla použitá při studiu nebo při výrobě buněk.
• Nekontrolované, symptomatické, interkurentní onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo by podle názoru PI představovaly pro účastníka nepřijatelné riziko;