CD19/CD22 Bicistronischer chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären CD19/CD22-exprimierenden B-Zell-Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Diagnose

• Der Teilnehmer muss haben:

  • Pathologie bestätigt B-Zell-ALL (einschließlich CML mit ALL-Transformation) oder hochgradiges Lymphom (z. B. Burkitt-Lymphom, B-lymphoblastisches Lymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom)

    ---Patienten mit niedriggradigem Lymphom (z. B. follikulärem Lymphom oder Mantelzell-Lymphom) werden ausgeschlossen, es sei denn, es kommt zu einer Umwandlung in eine hochgradige Erkrankung

  • Die Teilnehmer müssen eine Krankheit haben, die nach mindestens einer Standard-Chemotherapie und mindestens einer Salvage-Behandlung rezidiviert oder refraktär ist, und müssen entweder für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) nicht in Frage kommen, eine SCT abgelehnt haben oder nach einer SCT erneut aufgetreten sein.
  • Teilnehmer, die sich einer autologen SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, und Teilnehmer, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Zulassungskriterien keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben und keine Immunsuppressiva erhalten haben für mindestens 30 Tage.
  • Teilnehmer mit Philadelphia-Chromosom + ALL müssen zuvor einen Tyrosinkinase-Inhibitor versagt haben.
  • Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung eine messbare oder auswertbare Krankheit haben, die durch Anzeichen einer minimalen Resterkrankung oder einer PET-aviden Erkrankung (Lymphom) definiert ist.

• CD22/CD19-Expression

  • CD9 muss auf > 15 % der malignen Zellen immunhistochemisch oder > 80 % durchflusszytometrisch nachgewiesen werden. Im Allgemeinen wird Immunhistochemie für Lymphknotenbiopsien verwendet, Durchflusszytometrie wird für periphere Blut- und Knochenmarksproben verwendet, und die am leichtesten verfügbare Gewebeprobe in jedem Teilnehmer wird verwendet.
  • CD22 muss nachgewiesen werden und Expressionsniveaus werden dokumentiert, wenn verfügbar, aber ein bestimmtes Expressionsniveau ist keine Zulassungsvoraussetzung; es kann als positiv dokumentiert werden.
• Alter >= 3 Jahre und
• Klinischer Leistungsstatus: Teilnehmer >=16 Jahre: Karnofsky >= 50%; Teilnehmer < 16 Jahre: Lansky-Skala >= 50 %. Teilnehmende, die aufgrund einer Lähmung nicht gehfähig sind, aber aufrecht im Rollstuhl sitzen, gelten für die Berechnung der Leistungsnote als gehfähig.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten >= 750/μl*
  • Blutplättchen >= 50.000/μl*
  • Gesamtbilirubin 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Kreatinin

ODER

• gemessene Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem unten aufgeführten Maximum pro Alter.

  • Alter Jahre)
  • Alter (Jahre) 6 bis

  • Alter (Jahre) >10 Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

    • Ein Teilnehmer wird nicht aufgrund einer Panzytopenie >= Grad 3 ausgeschlossen, wenn dies auf eine zugrunde liegende Knochenmarkbeteiligung durch Leukämie zurückzuführen ist

      • Status des Zentralnervensystems (ZNS).

        1. Teilnehmer mit Leukämie mit dem folgenden ZNS-Status sind nur teilnahmeberechtigt, wenn keine neurologischen Symptome vorliegen, die auf eine ZNS-Leukämie hindeuten, wie z. B. Hirnnervenlähmung:
• CNS 1, definiert als Abwesenheit von Blasten im Liquor bei Cytospin-Präparation, unabhängig von der Anzahl der WBCs;

• ZNS 2, definiert als Anwesenheit von < 5/µl Leukozyten im Liquor und Cytospin-positiv für Blasten oder > 5/µl Leukozyten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus:

  • ZNS 2a: < 10/ul Erythrozyten; < 5/ul WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;
  • ZNS 2b: >= 10/ul Erythrozyten; < 5/ul WBCs und Cytospin-positiv für Blasten;

  • ZNS 2c: >= 10/ul Erythrozyten; >=5/µL WBCs und Cytospin positiv für Blasten, aber negativ nach Steinherz/Bleyer-Algorithmus.

    • Teilnehmer im gebärfähigen oder gebärfähigen Alter müssen bereit sein, Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt der Lymphodepletion (LD) zu praktizieren.
    • Teilnehmerinnen, die stillen oder stillen möchten, müssen zustimmen, das Stillen während der Studientherapie und bis 1 Monat nach der Verabreichung von CAR zu unterbrechen/zu verschieben.
    • Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 45 % oder fraktionelle Verkürzung >= 28 %
    • Lungenfunktion
• Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft in Ruhe

• Teilnehmer mit respiratorischen Symptomen müssen einen DLCO/angepasst > 45 % haben. Kinder, die bei PFTs nicht kooperieren können, dürfen keine Ruhedyspnoe oder einen bekannten Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff haben.

  • Fähigkeit des Teilnehmers oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
  • Fähigkeit und Bereitschaft des Teilnehmers oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zur Mitregistrierung für 15-C-0028: Follow-up Evaluation for Gene-Therapy Related Delayed Adverse Events after Participation in Pediatric Oncology Branch Clinical Trials.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

• Rezidivierende oder refraktäre ALL, begrenzt auf isolierte Hoden- oder isolierte ZNS-Erkrankungen.
• Teilnehmer mit radiologisch nachgewiesenem aktivem ZNS-Lymphom oder isolierter ZNS-Erkrankung
• Hyperleukozytose (>= 50.000 Blasten/Mikroliter)
• Schwangerschaft der Teilnehmerin (bestätigt durch Beta-HCG-Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest, der beim Screening durchgeführt wird).
• Die Teilnehmer werden aufgrund der folgenden Vortherapie-Kriterien ausgeschlossen:

Systemische Chemotherapie, antineoplastische Prüfsubstanzen oder antikörperbasierte Therapien

-Keine Zeitbeschränkung mit vorheriger intrathekaler Chemotherapie, Steroidtherapie, Hydroxyharnstoff (keine Dosiserhöhungen innerhalb der letzten 2 Wochen) oder ALL-Erhaltungschemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin, orales Methotrexat oder ein Tyrosinkinase-Inhibitor für Teilnehmer mit Ph+ ALL) bereitgestellt Es gibt eine Erholung von akuten toxischen Wirkungen.

Strahlentherapie

-Keine Zeitbeschränkung bei Strahlentherapie, wenn das behandelte Knochenmarkvolumen weniger als 10 % beträgt und der Teilnehmer eine messbare/auswertbare Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfensters hat.

Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation vor der Apherese, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• Weniger als 100 Tage nach der Transplantation
• Nachweis einer aktiven Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
• Einnahme von Immunsuppressiva innerhalb von 30 Tagen vor der Apherese.

Weniger als 6 Wochen nach Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI)

Vorgeschichte einer früheren CAR-Therapie oder anderer adoptiver Zelltherapien vor der Apherese, die eines der beiden folgenden Kriterien erfüllen:

• Weniger als 30 Tage nach der Infusion
• Zirkulierende CAR-T-Zellen (oder genetisch veränderte Zellen) > 5 % durch Durchflusszytometrie im peripheren Blut
• Aktuelle/aktive HIV-Infektion, gemessen anhand der Seropositivität für HIV-Antikörper.
• Aktuelle/aktive HBV/HCV-Infektion, gemessen anhand der Seropositivität für Hepatitis C oder positiv für das Oberflächenantigen von Hepatitis B (HbsAG).
• Anderes zweites Malignom als In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, es sei denn, der Tumor wurde mindestens zwei Jahre zuvor mit kurativer Absicht behandelt und der Teilnehmer befindet sich in Remission;
• Vorgeschichte einer schweren, unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen ist, auf alle Mittel, die in Studien oder bei der Herstellung der Zellen verwendet wurden.
• Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder nach Ansicht des PI ein unannehmbares Risiko für den Teilnehmer darstellen würden;