Т-клетки бицистронного химерного антигенного рецептора (CAR) CD19/CD22 у детей и молодых людей с рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями, экспрессирующими CD19/CD22

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Диагноз

• Участник должен иметь:

  • Подтвержденный патологией В-клеточный ОЛЛ (включая ХМЛ с трансформацией ОЛЛ) или лимфома высокой степени злокачественности (например, лимфома Беркитта, В-лимфобластная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома)

    --- Пациенты с низкодифференцированной лимфомой (например, фолликулярной лимфомой или мантийно-клеточной лимфомой) будут исключены, если не произойдет трансформация заболевания в высокодифференцированную

  • У участников должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание после по крайней мере одного стандартного режима химиотерапии и по крайней мере одного лечения спасения, и они должны либо не иметь права на аллогенную трансплантацию стволовых клеток (ТСК), либо отказаться от ТСК, либо иметь рецидив после ТСК.
  • Участники, перенесшие аутологичную ТСК, будут иметь право на участие, а участники, перенесшие аллогенную ТСК, будут иметь право на участие, если, помимо соответствия другим критериям приемлемости, у них нет признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и они не получали иммунодепрессантов. не менее 30 дней.
  • Участники с филадельфийской хромосомой + ALL должны были ранее не принимать ингибиторы тирозинкиназы.
  • Участники должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание на момент регистрации, определяемое любыми признаками минимальной остаточной болезни или ПЭТ-зависимого заболевания (лимфомы).

• Экспрессия CD22/CD19

  • CD9 должен быть обнаружен на >15% злокачественных клеток с помощью иммуногистохимии или >80% с помощью проточной цитометрии. Как правило, иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови и костного мозга, а также будет использоваться наиболее доступный образец ткани у каждого участника.
  • CD22 должен быть обнаружен, и уровни экспрессии будут задокументированы, если они доступны, но конкретный уровень экспрессии не является требованием приемлемости; это может быть задокументировано как положительное.
• Возраст >= 3 лет и
• Статус клинической эффективности: Участники >=16 лет: Karnofsky >= 50%; Участники младше 16 лет: шкала Лански >= 50%. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в вертикальном положении в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей подсчета баллов за производительность.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты >= 750/мкл*
  • тромбоциты >= 50 000/мкл*
  • общий билирубин 3х ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • креатинин

ИЛИ ЖЕ

• измеренный клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше максимального, указанного ниже, для каждого возраста.

  • Возраст (лет)
  • Возраст (лет) от 6 до

  • Возраст (лет) >10 Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)

    • участник не будет исключен из-за панцитопении >= степени 3, если это связано с поражением костного мозга лейкемией

      • Центральная нервная система (ЦНС) Статус

        1. Участники с лейкемией со следующим статусом ЦНС имеют право только при отсутствии неврологических симптомов, указывающих на лейкемию ЦНС, таких как паралич черепных нервов:
• ЦНС 1, определяемый как отсутствие бластов в спинномозговой жидкости на препарате цитоспина, независимо от количества лейкоцитов;

• ЦНС 2, определяемый как наличие < 5/мкл лейкоцитов в спинномозговой жидкости и положительный цитоспин для бластов, или > 5/мкл лейкоцитов, но отрицательный по алгоритму Steinherz/Bleyer:

  • ЦНС 2а: < 10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов;
  • ЦНС 2b: >=10/мкл эритроцитов; < 5/мкл лейкоцитов и положительный цитоспин для бластов;

  • ЦНС 2с: >=10/мкл эритроцитов; >=5/мкл лейкоцитов и цитоспина положительные для бластов, но отрицательные по алгоритму Steinherz/Bleyer.

    • Участники детородного или отцовского потенциала должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после получения лимфодеплеции (ЛД).
    • Участники, которые кормят грудью или планируют кормить грудью, должны дать согласие на прекращение/отсрочку грудного вскармливания на время проведения исследуемой терапии и в течение 1 месяца после введения CAR.
    • Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка >= 45% или фракционное укорочение >=28%
    • Легочная функция
• Исходное насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе в состоянии покоя

• Участники с респираторными симптомами должны иметь DLCO/с поправкой > 45%. Для детей, которые не могут сотрудничать для PFT, у них не должно быть одышки в покое или известной потребности в дополнительном кислороде.

  • Способность участника или уполномоченного по закону представителя (LAR) понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
  • Способность и готовность участника или уполномоченного законом представителя (LAR) участвовать в программе 15-C-0028: Последующая оценка отсроченных нежелательных явлений, связанных с генной терапией, после участия в клинических испытаниях отделения детской онкологии.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Участники, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ, ограниченный изолированным заболеванием яичек или изолированным поражением ЦНС.
• Участники с рентгенологически обнаруженной активной лимфомой ЦНС или изолированным заболеванием ЦНС
• Гиперлейкоцитоз (>= 50 000 бластов/мкл)
• Беременность участницы (подтвержденная тестом на беременность с бета-ХГЧ в сыворотке или моче, выполненным при скрининге).
• Участники будут исключены из-за следующих критериев предшествующей терапии:

Системная химиотерапия, антинеопластические исследуемые агенты или терапия на основе антител

- Нет ограничений по времени с предшествующей интратекальной химиотерапией, стероидной терапией, гидроксимочевиной (доза не увеличивается в течение предшествующих 2 недель) или поддерживающей химиотерапией ALL (винкристин, 6-меркаптопурин, пероральный метотрексат или ингибитор тирозинкиназы для участников с Ph + ALL) при условии происходит восстановление после любых острых токсических воздействий.

Радиационная терапия

- Нет ограничений по времени при лучевой терапии, если объем костного мозга, подвергаемого лечению, составляет менее 10%, а у участника имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами окна облучения.

История аллогенной трансплантации стволовых клеток до афереза, которая соответствует любому из следующих критериев:

• Менее 100 дней после трансплантации
• Признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
• Прием иммунодепрессантов в течение 30 дней до афереза.

Менее 6 недель после инфузии донорских лимфоцитов (DLI)

История предшествующей терапии CAR или другой адоптивной клеточной терапии до афереза, которая соответствует любому из двух следующих критериев:

• Менее 30 дней после инфузии
• Циркулирующие CAR Т-клетки (или генетически модифицированные клетки)> 5% по данным проточной цитометрии в периферической крови
• Текущая/активная ВИЧ-инфекция, определяемая по серопозитивности на антитела к ВИЧ.
• Текущая/активная инфекция HBV/HCV, определяемая серопозитивностью к гепатиту С или позитивностью к поверхностному антигену гепатита В (HbsAG).
• Второе злокачественное новообразование, отличное от карциномы шейки матки in situ, за исключением случаев, когда опухоль лечилась с лечебной целью не менее двух лет назад и участница находится в состоянии ремиссии;
• Тяжелая немедленная реакция гиперчувствительности в анамнезе, связанная с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу, любым агентам, используемым в исследованиях или при производстве клеток.
• Неконтролируемое, симптоматическое, интеркуррентное заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или, по мнению PI, представляют неприемлемый риск для участника;