CD19/CD22 bicisztronikus kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek visszatérő vagy refrakter CD19/CD22-t expresszáló B-sejtes rosszindulatú daganatokban szenvedő gyermekekben és fiatal felnőttekben

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Diagnózis

• A résztvevőnek rendelkeznie kell:

  • Patológiailag megerősített B-sejtes ALL (beleértve az ALL transzformációval járó CML-t is) vagy magas fokú limfóma (pl. Burkitt limfóma, B-limfoblasztos limfóma, diffúz nagy B-sejtes limfóma)

    ---Az alacsony fokú limfómában (pl. follikuláris limfómában vagy köpenysejtes limfómában) szenvedő betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha magas fokú betegséggé alakulnak át

  • A résztvevőknek legalább egy standard kemoterápiás sémát és legalább egy mentőkezelést követően visszaeső vagy refrakter betegségben kell szenvedniük, és vagy alkalmatlannak kell lenniük allogén őssejt-transzplantációra (SCT), elutasították az SCT-t, vagy az SCT után kiújultak.
  • Azok a résztvevők, akik autológ SCT-n estek át, és az allogén SCT-n átesett résztvevők akkor jogosultak, ha egyéb alkalmassági kritériumok teljesítése mellett nincs bizonyítékuk graft versus-host betegségre (GVHD) és immunszuppresszív szerek nélkül voltak. legalább 30 napig.
  • A Philadelphia kromoszómában + ALL-ben szenvedő résztvevőknek korábban sikertelennek kell lenniük a tirozin-kináz-inhibitoron.
  • A résztvevőknek a beiratkozás időpontjában mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a minimális reziduális betegség vagy PET-avid betegség (limfóma) jelei határoznak meg.

• CD22/CD19 expresszió

  • A CD9-et a rosszindulatú sejtek >15%-án immunhisztokémiával vagy >80%-án áramlási citometriával kell kimutatni. Általában immunhisztokémiát használnak a nyirokcsomó-biopsziákhoz, áramlási citometriát a perifériás vér- és csontvelőmintákhoz, és minden résztvevőnél a legkönnyebben elérhető szövetmintát használják.
  • A CD22-t észlelni kell, és az expressziós szinteket dokumentálni kell, ha rendelkezésre állnak, de az expresszió meghatározott szintje nem alkalmassági követelmény; pozitívként dokumentálható.
• Életkor >= 3 éves kor és
• Klinikai teljesítmény állapota: Résztvevők >=16 évesek: Karnofsky >= 50%; 16 év alatti résztvevők: Lansky skála >= 50%. Azok a résztvevők, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben egyenesen ülnek, a teljesítménypontszám kiszámítása szempontjából járóbetegnek minősülnek.

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták >= 750/mcL*
  • vérlemezkék >= 50 000/mcL*
  • összbilirubin 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin

VAGY

• mért kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az alább felsorolt ​​maximális értéket életkoronként.

  • Életkor (év)
  • Életkor (év) 6-tól

  • Életkor (év) >10 Maximális szérum kreatinin (mg/dl)

    • a résztvevőt nem zárják ki 3. fokozatú pancytopenia miatt, ha annak oka a leukémia mögöttes csontvelő-érintettség

      • Központi idegrendszer (CNS) állapota

        1. A következő központi idegrendszeri állapotú leukémiás résztvevők csak a központi idegrendszeri leukémiára utaló neurológiai tünetek, például a koponya idegbénulás hiányában vehetők igénybe:
• CNS 1, amelyet úgy határoznak meg, mint a blasztok hiánya a cerebrospinalis folyadékban a citoszpin preparáció során, függetlenül a fehérvérsejtek számától;

• CNS 2, amely < 5/uL fehérvérsejt jelenléte a CSF-ben és citoszpin pozitív a blasztokra, vagy > 5/ul WBC, de negatív a Steinherz/Bleyer algoritmus szerint:

  • CNS 2a: < 10/ul vörösvértestek; < 5/uL fehérvérsejt- és citoszpin pozitív blasztokra;
  • CNS 2b: >=10/ul vörösvértestek; < 5/uL fehérvérsejt- és citoszpin pozitív blasztokra;

  • CNS 2c: >=10/ul vörösvértestek; >=5/uL WBC és citoszpin pozitív blasztokra, de negatív Steinherz/Bleyer algoritmus szerint.

    • A fogamzóképes vagy apaképes résztvevőknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való beiratkozásuktól kezdve és a limfodepleció (LD) kezelését követő négy hónapig.
    • Azoknak a résztvevőknek, akik szoptatnak vagy szoptatni terveznek, bele kell egyezniük a szoptatás abbahagyásába/halasztásába a vizsgálati terápia ideje alatt és a CAR beadását követő 1 hónapig.
    • Szívműködés: a bal kamra ejekciós frakciója >= 45% vagy frakcionált rövidülés >=28%
    • Tüdőfunkció
• Kiindulási oxigéntelítettség >92% a szobalevegőn nyugalmi állapotban

• A légúti tünetekkel küzdő résztvevőknek 45% feletti DLCO/korrigált értékkel kell rendelkezniük. Azoknál a gyermekeknél, akik nem tudnak együttműködni a PFT-k kezelésében, nyugalmi nehézlégzést vagy ismert kiegészítő oxigénigényt nem tapasztalhatnak.

  • A résztvevő vagy a jogilag felhatalmazott képviselő (LAR) képessége az írásos, tájékozott beleegyező dokumentum megértéséhez és aláírására.
  • A résztvevő vagy a törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR) képessége és hajlandósága a 15-C-0028 számon való részvételre: A génterápiával kapcsolatos késleltetett nemkívánatos események nyomon követése a gyermekonkológiai ág klinikai vizsgálataiban való részvétel után.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő résztvevők nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Ismétlődő vagy refrakter ALL izolált here- vagy izolált központi idegrendszeri betegségre korlátozódik.
• Radiológiailag kimutatott aktív központi idegrendszeri limfómában vagy izolált központi idegrendszeri betegségben szenvedők
• Hiperleukocitózis (>= 50 000 blast/mikroliter)
• Résztvevő terhesség (a szűréskor elvégzett béta-HCG szérum vagy vizelet terhességi tesztje igazolja).
• A résztvevők kizárásra kerülnek a következő előzetes terápiás kritériumok miatt:

Szisztémás kemoterápia, daganatellenes vizsgáló szerek vagy antitest alapú terápiák

- Nincs időkorlát a korábbi intratekális kemoterápia, szteroidterápia, hidroxi-karbamid (a megelőző 2 héten belül nincs dózisemelés) vagy ALL fenntartó típusú kemoterápia (vinkrisztin, 6-merkaptopurin, orális metotrexát vagy tirozin-kináz gátló Ph+ ALL-ben résztvevők számára) esetén. minden akut toxikus hatásból felépül.

Sugárkezelés

- Nincs időkorlát a sugárkezelésnél, ha a kezelt csontvelő térfogata 10%-nál kisebb, és a résztvevőnek a sugárablakon kívüli mérhető/értékelhető betegsége van.

Az aferézis előtti allogén őssejt-transzplantáció anamnézisében, amely megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének:

• Kevesebb, mint 100 nappal a transzplantáció után
• Az aktív graft versus-host betegség (GVHD) bizonyítéka
• Immunszuppresszív szerek szedése az aferézist megelőző 30 napon belül.

Kevesebb, mint 6 héttel a donor limfocita infúzió (DLI) után

Korábbi CAR-terápia vagy más adoptív sejtterápia az aferezis előtt, amely megfelel a következő két kritérium valamelyikének:

• Kevesebb, mint 30 nappal az infúzió után
• Keringő CAR T-sejtek (vagy genetikailag módosított sejtek) >5% áramlási citometriával a perifériás vérben
• Aktuális/aktív HIV-fertőzés, a HIV-antitest szeropozitivitása alapján mérve.
• Aktuális/aktív HBV/HCV fertőzés hepatitis C szeropozitivitás alapján, vagy hepatitis B felszíni antigén (HbsAG) pozitív.
• Második rosszindulatú daganat, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, kivéve, ha a daganatot legalább két évvel korábban gyógyító szándékkal kezelték, és a résztvevő remisszióban van;
• Súlyos, azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, amely hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható, mint bármely, a vizsgálatban vagy a sejtek előállításában használt szernek.
• Kontrollálatlan, tünetekkel járó, interkurrens betegségek vagy szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, vagy a PI véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentenek a résztvevő számára;