Cellule T del recettore dell'antigene chimerico bicistronico (CAR) CD19/CD22 in bambini e giovani adulti con tumori maligni delle cellule B che esprimono CD19/CD22 ricorrenti o refrattari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Diagnosi

• Il partecipante deve avere:

  • Patologia LLA a cellule B confermata (compresa la LMC con trasformazione di LLA) o linfoma di alto grado (ad es. linfoma di Burkitt, linfoma linfoblastico B, linfoma diffuso a grandi cellule B)

    --- I pazienti con linfoma di basso grado (ad es. linfoma follicolare o linfoma a cellule del mantello) saranno esclusi a meno che non vi sia trasformazione in malattia di alto grado

  • I partecipanti devono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno un regime chemioterapico standard e almeno un trattamento di salvataggio e devono non essere idonei al trapianto allogenico di cellule staminali (SCT), aver rifiutato SCT o essersi ripresentati dopo SCT.
  • I partecipanti sottoposti a SCT autologo saranno idonei e i partecipanti sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, non hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) e sono stati senza agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni.
  • I partecipanti con cromosoma Philadelphia + ALL devono aver fallito un precedente inibitore della tirosina chinasi.
  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile o valutabile al momento dell'arruolamento, definita da qualsiasi evidenza di malattia residua minima o malattia avida di PET (linfoma).

• Espressione CD22/CD19

  • CD9 deve essere rilevato su > 15% delle cellule maligne mediante immunoistochimica o > 80% mediante citometria a flusso. In generale, l'immunoistochimica verrà utilizzata per le biopsie dei linfonodi, la citometria a flusso verrà utilizzata per campioni di sangue periferico e midollo osseo e verrà utilizzato il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun partecipante.
  • CD22 deve essere rilevato e i livelli di espressione saranno documentati quando disponibili, ma un livello specifico di espressione non è un requisito di ammissibilità; può essere documentato come positivo.
• Età >= 3 anni e
• Stato delle prestazioni cliniche: partecipanti >= 16 anni di età: Karnofsky >= 50%; Partecipanti < 16 anni di età: scala Lansky >= 50%. I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono in posizione eretta su una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini del calcolo del punteggio della prestazione.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti >= 750/mcL*
  • piastrine >= 50.000/mcL*
  • bilirubina totale 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • creatinina

O

• clearance della creatinina misurata >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al massimo elencato di seguito per età.

  • Età (anni)
  • Età (anni) da 6 a

  • Età (anni) >10 Creatinina sierica massima (mg/dL)

    • un partecipante non sarà escluso a causa di pancitopenia>= Grado 3 se è dovuto al sottostante coinvolgimento del midollo osseo da parte della leucemia

      • Stato del sistema nervoso centrale (SNC).

        1. I partecipanti con leucemia con il seguente stato del sistema nervoso centrale sono idonei solo in assenza di sintomi neurologici indicativi di leucemia del sistema nervoso centrale, come la paralisi del nervo cranico:
• CNS 1, definito come assenza di blasti nel CSF alla preparazione di cytospin, indipendentemente dal numero di globuli bianchi;

• CNS 2, definito come presenza di < 5/uL di GB nel liquido cerebrospinale e cytospin positivi per i blasti, o > 5/uL di GB ma negativi dall'algoritmo di Steinherz/Bleyer:

  • CNS 2a: < 10/uL di globuli rossi; < 5/uL di globuli bianchi e cytospin positivi per blasti;
  • CNS 2b: >=10/uL di globuli rossi; < 5/uL di globuli bianchi e cytospin positivi per blasti;

  • SNC 2c: >=10/uL di globuli rossi; >=5/uL di globuli bianchi e cytospin positivi per i blasti ma negativi all'algoritmo di Steinherz/Bleyer.

    • I partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto linfodeplezione (LD)
    • I partecipanti che stanno allattando o pianificano di allattare devono accettare di interrompere/posticipare l'allattamento al seno durante la terapia in studio e fino a 1 mese dopo la somministrazione di CAR.
    • Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 45% o accorciamento frazionario >=28%
    • Funzione polmonare
• Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente a riposo

• I partecipanti con sintomi respiratori devono avere un DLCO/aggiustato> 45%. Per i bambini che non sono in grado di collaborare per PFT, non devono avere dispnea a riposo o necessità nota di ossigeno supplementare.

  • Capacità del partecipante o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
  • Capacità e volontà del partecipante o del rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di co-iscriversi al 15-C-0028: valutazione di follow-up per eventi avversi ritardati correlati alla terapia genica dopo la partecipazione a studi clinici del ramo di oncologia pediatrica.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio:

• LLA ricorrente o refrattaria limitata a malattia isolata del testicolo o del sistema nervoso centrale.
• - Partecipanti con linfoma del SNC attivo rilevato radiologicamente o malattia del SNC isolata
• Iperleucocitosi (>= 50.000 blasti/microlitro)
• Gravidanza della partecipante (confermata con beta-HCG siero o test di gravidanza sulle urine eseguito allo screening).
• I partecipanti saranno esclusi in relazione ai seguenti criteri terapeutici precedenti:

Chemioterapia sistemica, agenti sperimentali antineoplastici o terapie a base di anticorpi

-Nessuna restrizione di tempo con precedente chemioterapia intratecale, terapia steroidea, idrossiurea (nessun aumento della dose nelle 2 settimane precedenti) o chemioterapia di mantenimento con LLA (vincristina, 6-mercaptopurina, metotrexato orale o un inibitore della tirosin-chinasi per i partecipanti con LLA Ph+) fornita c'è il recupero da qualsiasi effetto tossico acuto.

Radioterapia

-Nessun limite di tempo con la radioterapia se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e il partecipante ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori della finestra di radiazione.

Anamnesi di trapianto allogenico di cellule staminali prima dell'aferesi che soddisfa uno dei seguenti criteri:

• Meno di 100 giorni dopo il trapianto
• Evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD)
• Assunzione di agenti immunosoppressori entro 30 giorni prima dell'aferesi.

Meno di 6 settimane dopo l'infusione di linfociti del donatore (DLI)

Storia di precedente terapia CAR o altre terapie cellulari adottive prima dell'aferesi che soddisfano uno dei due seguenti criteri:

• Meno di 30 giorni dopo l'infusione
• Cellule CAR T circolanti (o cellule geneticamente modificate) >5% mediante citometria a flusso nel sangue periferico
• Infezione da HIV in corso/attiva, misurata dalla sieropositività per gli anticorpi HIV.
• Infezione da HBV/HCV in atto/attiva misurata mediante sieropositività per l'epatite C o positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAG).
• Secondo tumore maligno diverso dal carcinoma in situ della cervice, a meno che il tumore non sia stato trattato con intento curativo almeno due anni prima e il partecipante sia in remissione;
• Storia di reazione di ipersensibilità grave e immediata attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente utilizzato nello studio o nella produzione delle cellule.
• Malattie incontrollate, sintomatiche, intercorrenti o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio o che, a parere del PI, rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il partecipante;