CD19/CD22 Bicistronisk kimærisk antigenreceptor (CAR) T-celler hos børn og unge voksne med tilbagevendende eller refraktære CD19/CD22-udtrykkende B-celle maligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

Diagnose

• Deltager skal have:

  • Patologi bekræftet B-celle ALL (inklusive CML med ALL-transformation) eller højgradigt lymfom (f.eks. Burkitts lymfom, B-lymfoblastisk lymfom, diffust stort B-cellet lymfom)

    ---Patienter med lavgradigt lymfom (f.eks. follikulært lymfom eller kappecellelymfom) vil blive udelukket, medmindre der er transformation til højgradig sygdom

  • Deltagerne skal have en sygdom, der er recidiverende eller refraktær efter mindst én standard kemoterapi-kur og mindst én salvage-behandling og skal enten være ude af stand til at få en allogen stamcelletransplantation (SCT), have nægtet SCT eller være vendt tilbage efter SCT.
  • Deltagere, der har gennemgået autolog SCT, vil være kvalificerede, og deltagere, der har gennemgået allogen SCT, vil være kvalificerede, hvis de ud over at opfylde andre berettigelseskriterier ikke har bevis for graft-versus-host-sygdom (GVHD) og har været uden immunsuppressive midler i mindst 30 dage.
  • Deltagere med Philadelphia-kromosom + ALL skal have svigtet tidligere tyrosinkinasehæmmer.
  • Deltagerne skal have målbar eller evaluerbar sygdom på tilmeldingstidspunktet, defineret af ethvert bevis på minimal resterende sygdom eller PET-ivrig sygdom (lymfom).

• CD22/CD19-ekspression

  • CD9 skal påvises på >15 % af de maligne celler ved immunhistokemi eller > 80 % ved flowcytometri. Generelt vil immunhistokemi blive brugt til lymfeknudebiopsier, flowcytometri vil blive brugt til perifere blod- og knoglemarvsprøver, og den lettest tilgængelige vævsprøve hos hver deltager vil blive brugt.
  • CD22 skal påvises, og ekspressionsniveauer vil blive dokumenteret, når det er tilgængeligt, men et specifikt udtryksniveau er ikke et berettigelseskrav; det kan dokumenteres som positivt.
• Alder >= 3 år og
• Klinisk præstationsstatus: Deltagere >=16 år: Karnofsky >= 50%; Deltagere < 16 år: Lansky-skala >= 50%. Deltagere, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som er oprejst i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på beregning af præstationsscore.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter >= 750/mcL*
  • blodplader >= 50.000/mcL*
  • total bilirubin 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin

ELLER

• målt kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over maks. angivet nedenfor pr. alder.

  • Alder (år)
  • Alder (år) 6 til

  • Alder (år) >10 Maksimal serumkreatinin (mg/dL)

    • en deltager vil ikke blive udelukket på grund af pancytopeni >= grad 3, hvis det skyldes underliggende knoglemarvspåvirkning af leukæmi

      • Centralnervesystem (CNS) Status

        1. Deltagere med leukæmi med følgende CNS-status er kun kvalificerede i fravær af neurologiske symptomer, der tyder på CNS-leukæmi, såsom kranienerveparese:
• CNS 1, defineret som fravær af blaster i CSF på cytospinpræparation, uanset antallet af WBC'er;

• CNS 2, defineret som tilstedeværelse af < 5/uL WBC'er i CSF og cytospin positive for blaster, eller > 5/uL WBC'er, men negative af Steinherz/Bleyer-algoritmen:

  • CNS 2a: < 10/uL RBC'er; < 5/uL WBC'er og cytospin-positive for blaster;
  • CNS 2b: >=10/ul RBC'er; < 5/uL WBC'er og cytospin-positive for blaster;

  • CNS 2c: >=10/uL RBC'er; >=5/uL WBC'er og cytospin positive for blaster, men negative ved Steinherz/Bleyer-algoritme.

    • Deltagere med fødedygtighed eller fødselspotentiale skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter at have modtaget lymfodepletion (LD)
    • Deltagere, der ammer eller planlægger at amme, skal acceptere at afbryde/udsætte amningen, mens de er i studieterapi og indtil 1 måned efter administrationen af ​​CAR.
    • Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 45 % eller fraktioneret forkortelse >=28 %
    • Lungefunktion
• Baseline iltmætning >92 % på rumluft i hvile

• Deltagere med luftvejssymptomer skal have en DLCO/justeret > 45 %. For børn, der ikke er i stand til at samarbejde for PFT'er, må de ikke have dyspnø i hvile eller kendt behov for supplerende ilt.

  • Deltagerens eller juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
  • Deltagerens eller juridisk autoriserede repræsentants (LAR) evne og vilje til at medtilmelde sig 15-C-0028: Opfølgningsevaluering for genterapirelaterede forsinkede bivirkninger efter deltagelse i kliniske forsøg i pædiatrisk onkologigren.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Tilbagevendende eller refraktær ALLE begrænset til isoleret testikel eller isoleret CNS-sygdom.
• Deltagere med radiologisk påvist aktivt CNS-lymfom eller isoleret CNS-sygdom
• Hyperleukocytose (>= 50.000 blaster/mikroliter)
• Deltagergraviditet (bekræftet med beta-HCG-serum eller uringraviditetstest udført ved screening).
• Deltagere vil blive udelukket i forbindelse med følgende forudgående terapikriterier:

Systemisk kemoterapi, anti-neoplastiske undersøgelsesmidler eller antistofbaserede terapier

-Ingen tidsbegrænsning med forudgående intratekal kemoterapi, steroidbehandling, hydroxyurinstof (ingen dosisstigninger inden for de foregående 2 uger) eller ALL vedligeholdelsestype kemoterapi (vincristin, 6-mercaptopurin, oral methotrexat eller en tyrosinkinasehæmmer til deltagere med Ph+ ALL) der er bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger.

Strålebehandling

-Ingen tidsbegrænsning ved strålebehandling, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10 %, og deltageren har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålevinduet.

Historie om allogen stamcelletransplantation før aferese, der opfylder et af følgende kriterier:

• Mindre end 100 dage efter transplantationen
• Bevis for aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD)
• Indtagelse af immunsuppressive midler inden for 30 dage før aferese.

Mindre end 6 uger efter donorlymfocytinfusion (DLI)

Anamnese med tidligere CAR-terapi eller andre adoptive celleterapier forud for aferese, der opfylder et af de to følgende kriterier:

• Mindre end 30 dage efter infusion
• Cirkulerende CAR T-celler (eller genetisk modificerede celler) >5 % ved flowcytometri i perifert blod
• Aktuel/aktiv HIV-infektion, målt ved seropositivitet for HIV-antistof.
• Aktuel/aktiv HBV/HCV-infektion målt ved seropositivitet for hepatitis C eller positiv for hepatitis B overfladeantigen (HbsAG).
• Anden malignitet, bortset fra in situ carcinom i livmoderhalsen, medmindre tumoren er behandlet med helbredende hensigt mindst to år tidligere, og deltageren er i remission;
• Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning til ethvert middel, der anvendes i undersøgelser eller ved fremstillingen af ​​cellerne.
• Ukontrolleret, symptomatisk, interkurrent sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller efter PI's mening ville udgøre en uacceptabel risiko for deltageren;