Hodnocení nových terapií u ctDNA pozitivních GI rakovin (MRD-GI)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Věk >= 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom, adenokarcinom žaludku, adenokarcinom slinivky břišní, hepatocelulární karcinom nebo extrahepatální/intrahepatální adenokarcinom žlučníku. Pacienti mohou být zařazeni bez ohledu na jakékoli mutační analýzy.

5. Musí být diagnostikováno v jakémkoli stádiu onemocnění (včetně lokalizovaného a metastatického onemocnění), u kterého se podle úsudku zkoušejícího, primárního lékaře nebo výzkumného týmu zdálo, že již bylo zcela léčeno s léčebným záměrem. Léčebné strategie s kurativním záměrem jsou jedinečné pro každý typ a stadium nádoru, ale zahrnují všechny doporučené chirurgické a perioperační terapie. Pokud byli pacienti náležitě léčeni s kurativním záměrem, ale cítili se jako vysoce rizikoví pro relaps, mohou být stále zahrnuti.

   o Pacienti s diagnózou hepatocelulárního karcinomu musí mít v době screeningu Child Pugh A skóre; o Pacienti musí absolvovat veškerou definitivní léčbu SOC s kurativním záměrem (neoadjuvantní, chirurgická, radiační a adjuvantní léčba) pro konkrétní typ a stadium nádoru podle úsudku zkoušejícího/primárního lékaře nebo výzkumného týmu. Kurativní léčebné režimy včetně chemoterapie, ozařování, sekvenování léčby a chirurgického zákroku by měly být dodržovány podle místních standardů a pokynů NCCN nebo nestandardní terapie s léčebným záměrem prostřednictvím klinické studie podle uvážení zkoušejícího/ošetřujícího lékaře.

6. Pacienti, kteří podstoupili definitivní léčbu oligometastatického (synchronního nebo metachronního) onemocnění s NED podle úsudku zkoušejícího, jsou pro zařazení do studie přijatelní.
7. Musí mít stav bez onemocnění dokumentovaný kompletním fyzikálním vyšetřením a zobrazovacími studiemi bez známek rekurentního, reziduálního nebo metastatického onemocnění na standardním zobrazení (hrudník, břicho a pánev zachycené CT hrudníku a CT nebo MRI břicha a pánve) na zkoušejícího hodnocení do 28 dnů před zápisem
8. Musí mít nádorově specifický test ctDNA SignateraTM s pozitivním výsledkem (jakákoli průměrná molekula nádoru/ml) odebraný do 1 roku od dokončení veškeré léčby s léčebným záměrem a do 28 dnů před zařazením. V nastavení negativního skenu pro recidivu to bude definováno jako subklinické molekulární onemocnění.
9. Stav výkonu ECOG 0-2

10. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 28 dnů před zahájením studijní léčby:

    • ANC ≥1,5 x 109/l (1500/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/l (500/ul)
    • Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l (75 000/ul) bez transfuze
    • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) Pacienti mohou dostat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium.
    • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN)
    • Poznámka: pro HCC, AST, ALT a alkalickou fosfatázu (ALP) ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou nebo HCC: sérový bilirubin ≤ 3 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • Moč pro proteinurii < 2 + (pokud je proteinurie ≥ 2+ při analýze moči pomocí proužku, pacient by měl podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin).
    • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). U pacientů s HCC bude použita hraniční hodnota ≥ 28 g/l (2,8 g/dl).
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN. Poznámka: u pacientů s HCC by INR nebo aPTT měly být ≤ 2 x ULN.
11. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
12. Negativní HIV test při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200 µl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž.
13. Lze zvážit výběr pacientů s dobře kompenzovanou, léčenou infekcí HBV a chronickou infekcí HCV
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek testu séra do 28 dnů před zahájením studijní léčby. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní, musí být potvrzen těhotenským testem v séru.
15. Ženy nesmí kojit.
16. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže: o Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně rok během léčebného období a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. o Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. o Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
17. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže: o S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní. zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. o S těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. o Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Existuje podezření nebo důkazy o hrubém reziduálním, rekurentním nebo metastatickém onemocnění přítomné při fyzikálním vyšetření, zobrazování nebo biopsii do 28 dnů od zahájení studijní léčby.
2. Pacienti, kteří byli/jsou způsobilí pro definitivní léčbu, ale nedostali všechnu doporučenou standardní péči v doporučeném časovém rámci. Výjimkou (povolující zahrnutí) by bylo, kdyby byla jakákoli standardní péče odložena na základě platného lékařského zdůvodnění založeného na uvážení zkoušejícího nebo pacientově preferencí.
3. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz Příloha 6), s následujícími výjimkami: o Pacienti s hypotyreózou související s autoimunitou v anamnéze, kteří jsou na hormonu substitučním štítnou žlázu, jsou způsobilí pro studii. o Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou způsobilí pro studii. o Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: - Vyrážka musí pokrývat < 10 % povrchu těla plocha; - Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností; - Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
4. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT); Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
5. Aktivní tuberkulóza
6. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou cerebrovaskulární příhody během 12 měsíců před randomizací, infarkt myokardu během 12 měsíců před léčbou ve studii, nestabilní angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) II. nebo větší městnavé srdeční selhání nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná léky nebo potenciálně zasahovat do studijní léčby.
7. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před randomizací.
8. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg) na základě průměru ≥ 3 naměřených hodnot krevního tlaku TK při ≥ 2 sezeních. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
9. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
10. Venózní tromboembolismus ≥ 4. stupně v anamnéze
11. Anamnéza nebo důkaz při fyzickém nebo neurologickém vyšetření krvácení do centrálního nervového systému
12. Anamnéza hemoptýzy stupně ≥ 2 (definovaná jako ≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před screeningem.
13. Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení (tj. při absenci terapeutické antikoagulace).
14. Současné nebo nedávné (<10 dní před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo klopidogrelu (>75 mg/den) Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií pro terapeutické účely je povoleno, pokud je INR a/nebo aPTT v terapeutických limitech (podle standardů instituce) během 7 dnů před zahájením studijní léčby a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením studijní léčby . Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno. Pro profylaktické použití antikoagulancií nebo trombolytických terapií lze použít místní schválené úrovně dávek. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa) a rivaroxaban (Xarelto), se nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
15. Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID); o Příležitostné užívání NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo kloubů, je povoleno.
16. Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, chirurgické resekce, revize rány nebo jakéhokoli jiného velkého chirurgického zákroku zahrnujícího vstup do tělesné dutiny) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během kurzu studie.
17. Lokální léčba jater nebo jiného orgánu (např. radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kyseliny octové, kryoablace, vysoce intenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace, transarteriální embolizace atd.) do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo neuzdravení z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu.
18. Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení u vysoce rizikových pacientů (pacienti s HCC, cirhózou nebo jinými stavy predisponujícími pacienty k vysokému riziku portální hypertenze).
19. Vysoce rizikoví pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením vyšetřeny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat.
20. Předchozí krvácivá příhoda způsobená jícnovými a/nebo žaludečními varixy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
21. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
22. Umístění zařízení pro cévní přístup by mělo být alespoň 2 dny před zahájením studijní léčby.
23. Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika v době zahájení studijní léčby.
24. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
25. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před léčbou ve studii. o Pokud GI krvácení pocházelo z léze nebo stavu, který byl náležitě léčen, a pacient je podle úsudku zkoušejícího považován za pacienta s nízkým rizikem opakovaného GI krvácení, bude registrace povolena.
26. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
27. Vyloučeni jsou jedinci s předchozími malignitami (odděleně od malignity, pro kterou je pacient zařazován). Výjimkou je jiná malignita, u které bylo dosaženo kompletní remise alespoň 5 let před vstupem do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie. Mezi další výjimky patří malignity se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ, Rakovina dělohy stadia I nebo jiné na základě uvážení lékaře/zkoušejícího.
28. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
29. Jakékoli jiné onemocnění, aktivní infekce, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby
30. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
31. Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
32. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
33. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
34. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-alfa látek) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami: o Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po řediteli Bylo získáno potvrzení vyšetřovatele. o Pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma, nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin, jsou způsobilí pro studii.
35. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
36. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumab nebo bevacizumab

37. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu.

    Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči do 28 dnů před zahájením studijní léčby.

38. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
39. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
40. Nekontrolovaná bolest související s nádorem
41. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy (jednou měsíčně nebo častěji); Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
42. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Při screeningu není nutné provádět skenování mozku, ale může být provedeno podle uvážení lékaře nebo zkoušejícího v závislosti na klinické anamnéze. Asymptomatičtí pacienti s předchozími definitivně (s kurativním záměrem) léčenými lézemi CNS, u kterých se podle posudku zkoušejícího předpokládá, že nemají žádné známky reziduálního onemocnění, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: - Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo míšní krvácení; - pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, celomozkovou radioterapii během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.; - Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. - Pokud pacient dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní.