Uusien hoitojen arviointi ctDNA-positiivisissa GI-syövissä (MRD-GI)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Ikä >= 18 vuotta Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
3. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma, mahalaukun adenokarsinooma, haiman adenokarsinooma, hepatosellulaarinen syöpä tai maksan ulkopuolinen/sisäinen/sappirakon adenokarsinooma. Potilaat voidaan ottaa mukaan kaikista mutaatioanalyyseistä riippumatta.

5. Hänellä on täytynyt diagnosoida mikä tahansa vaiheen sairaus (mukaan lukien paikallinen ja metastaattinen sairaus), jonka katsottiin jo olevan kokonaan hoidettuna parantavalla tarkoituksella tutkijan, ensisijaisen lääkärin tai tutkimusryhmän arvion mukaan. Hoitostrategiat ovat yksilöllisiä kullekin kasvaintyypille ja -vaiheelle, mutta ne sisältävät kaikki suositellut leikkaukset ja perioperatiiviset hoidot. Jos potilaita hoidettiin asianmukaisesti parantavalla tarkoituksella, mutta heidän katsottiin olevan suuri uusiutumisriski, heidät voidaan silti ottaa mukaan.

   o Potilailla, joilla on diagnosoitu hepatosellulaarinen karsinooma, on oltava Child Pugh A -pistemäärä seulonnan aikana; o Potilaiden on täytynyt suorittaa kaikki lopulliset SOC-hoidot, joissa on parantavaa tarkoitusta (neoadjuvantti-, leikkaus-, säde- ja adjuvanttihoidot) tietyn kasvaintyypin ja vaiheen osalta tutkijan/päälääkärin tai tutkimusryhmän harkinnan mukaan. Parantuvia hoito-ohjelmia, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, hoidon sekvensointi ja leikkaus, olisi pitänyt noudattaa paikallisten standardien ja NCCN-ohjeiden mukaisesti tai ei-standardista parantavaa hoitoa kliinisen tutkimuksen kautta tutkijan/hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

6. Potilaat, joille on tehty oligometastaattisen (synkronisen tai metakronisen) sairauden lopullinen, parantava hoito, jossa on NED, voidaan hyväksyä tutkijan arvion mukaan.
7. Hänellä on oltava sairaudesta vapaa tila, joka on dokumentoitu täydellisellä fyysisellä tutkimuksella ja kuvantamistutkimuksilla ilman näyttöä toistuvasta, jäännössairaudesta tai metastaattisesta sairaudesta tavallisella kuvantamisella (rintakehä, vatsa ja lantio TT-kuvauksessa rintakehä ja vatsan ja lantion CT tai MRI) tutkijaa kohti arviointi 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
8. Sinulla on oltava kasvainspesifinen ctDNA SignateraTM -testi, jonka tulos on positiivinen (mikä tahansa keskimääräinen kasvainmolekyyli/ml) vuoden sisällä kaiken parantavan hoidon päättymisestä ja 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Negatiivinen skannaus uusiutumisen varalta määritellään subkliiniseksi molekyylisairaudeksi.
9. ECOG-suorituskykytila ​​0-2

10. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista:

    • ANC ≥1,5 x 109/l (1500/uL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
    • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9/l (500/ul)
    • Verihiutalemäärä ≥ 75 x 10^9/l (75 000/uL) ilman verensiirtoa
    • Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl) Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
    • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN)
    • Huomautus: HCC:lle, AST:lle, ALT:lle ja alkaliselle fosfataasille (ALP) ≤ 5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella: Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti tai HCC: seerumin bilirubiini ≤ 3 x ULN
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)
    • Virtsan mittatikku proteinuriaa varten < 2+ (jos ≥ 2+ proteinuria mittatikulla tehdyssä virtsan analyysissä, potilaalle on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys ja hänen tulee osoittaa < 1 g proteiinia 24 tunnissa).
    • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). HCC-potilailla käytetään ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) raja-arvoa.
    • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN. Huomautus: HCC-potilailla INR:n tai aPTT:n tulee olla ≤ 2 x ULN.
11. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
12. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, CD4-määrä on ≥ 200 µL ja heillä on havaitsematon viruskuorma.
13. Valitut potilaat, joilla on hyvin kompensoitu, hoidettu HBV-infektio ja krooninen HCV-infektio, voidaan harkita
14. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumitestitulos 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos virtsan raskaustesti on positiivinen, se on vahvistettava seerumin raskaustestillä.
15. Naiset eivät saa imettää.
16. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (väistämättä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja olemaan luovuttamatta munasoluja alla määritellyllä tavalla: o Naisten on pysyttävä pidättyvänä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuoden hoidon aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen. o Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana. o Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtu). Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
17. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty: o Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, tulee pysyä pidättyväisenä tai käyttää kondomia ja muuta ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat epäonnistumiseen < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. o Kun kyseessä on raskaana oleva naispuolinen kumppani, miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen, jotta alkio ei paljastuisi. o Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon sekä potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Fyysisessä tutkimuksessa, kuvantamisessa tai biopsiassa 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta on epäilyksiä tai todisteita vakavasta jäännössairaudesta, uusiutuvasta tai metastaattisesta sairaudesta.
2. Potilaat, jotka olivat/ovat oikeutettuja, mutta eivät ole saaneet kaikkea ohjeiden mukaista hoitotasoa lopullisen hoidon suositellun ajan kuluessa. Poikkeuksena (sisällytyksen salliminen) olisi, jos hoidon standardia lykättäisiin pätevien lääketieteellisten perusteiden vuoksi, jotka perustuvat tutkijan harkintaan tai potilaan mieltymyksiin.
3. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , tai multippeliskleroosi (katso liite 6, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunivajauksista), seuraavin poikkeuksin: o Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia, voivat osallistua tutkimukseen. o Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen. o Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: - Ihottuman tulee peittää < 10 % kehon pinnasta alue; - Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja; - Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai tehokkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
4. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT); Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
5. Aktiivinen tuberkuloosi
6. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten aivoverenkiertohäiriöt 12 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin (NYHA) aste II tai suurempi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota ei hallita lääkityksellä tai mahdollisesti häiritsevät tutkimushoitoa.
7. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
8. Riittämättömästi hallinnassa oleva hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), joka perustuu ≥ 3 BP:n verenpainelukemiin ≥ 2 käyttökerran aikana. Hypertensiivinen hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
9. Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
10. Aiemmin asteen ≥ 4 laskimotromboembolia
11. Keskushermoston verenvuodon historia tai todisteet fyysisestä tai neurologisesta tutkimuksesta
12. Anamneesi asteen ≥ 2 hemoptysis (määritelty ≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) kuukauden aikana ennen seulontaa.
13. Anamneesissa tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, johon liittyy verenvuotoriski (eli terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa).
14. Aspiriinin (>325 mg/vrk) tai klopidogreelin (>75 mg/vrk) nykyinen tai äskettäinen (< 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) käyttö Huomautus: Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö hoitotarkoituksiin on sallittu niin kauan kuin INR ja/tai aPTT ovat terapeuttisissa rajoissa (laitoksen standardien mukaan) 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia ≥ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista . Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua. Antikoagulanttien tai trombolyyttisten hoitojen profylaktiseen käyttöön voidaan käyttää paikallisten etikettien hyväksymiä annostasoja. Suoran oraalisen antikoagulanttihoidon, kuten dabigatraanin (Pradaxa) ja rivaroksabaanin (Xarelto), käyttöä ei suositella verenvuotoriskin vuoksi.
15. Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID); o NSAID-lääkkeiden ajoittainen käyttö sairauksien, kuten päänsärkyjen tai nivelkivun, oireenmukaiseen lievitykseen on sallittua.
16. Kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, johon liittyy pääsy ruumiinonteloon) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi kurssin aikana tutkimuksesta.
17. Maksan tai muun elimen paikallinen hoito (esim. radiotaajuinen ablaatio, perkutaaninen etanoli- tai etikkahappoinjektio, kryoablaatio, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, transvaltimoiden kemoembolisaatio, transvaltimoembolisaatio jne.) 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai toipumattomuus minkä tahansa sellaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
18. Hoitamaton tai puutteellisesti hoidettu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai suuri verenvuotoriski korkean riskin potilailla (potilaat, joilla on HCC, kirroosi tai muut sairaudet, jotka altistavat potilaille suurelle portaalihypertensioriskille).
19. Suuren riskin potilaille on tehtävä esophagogastroduodenoscopy (EGD) ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisen hoitostandardin mukaisesti ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaiden, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä.
20. Aiempi verenvuototapahtuma, joka johtuu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
21. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonipääsylaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
22. Verisuonten pääsylaite tulee sijoittaa vähintään 2 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
23. Aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja tutkimushoidon aloitushetkellä.
24. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka saattaa vaikuttaa potilasturvallisuuteen
25. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, vatsansisäinen absessi tai aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen tutkimushoitoa. o Jos maha-suolikanavan verenvuoto johtui vauriosta tai asianmukaisesti hoidetusta tilasta ja potilaalla katsotaan olevan alhainen riski toistuvaan maha-suolikanavan verenvuotoon tutkijan arvion mukaan, rekisteröinti sallitaan.
26. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma
27. Potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia (erillään pahanlaatuisuudesta, jonka vuoksi potilas on mukana), suljetaan pois. Poikkeuksia ovat toinen pahanlaatuinen kasvain, jonka täydellinen remissio saavutettiin vähintään 5 vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja lisähoitoa ei vaadita tai odotettavissa olevan tutkimusjakson aikana. Muita poikkeuksia ovat pahanlaatuiset kasvaimet, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ, Vaiheen I kohdun syöpä tai muu lääkärin/tutkijan harkinnan mukaan.
28. Aiempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto
29. Mikä tahansa muu sairaus, aktiivinen infektio, aineenvaihduntahäiriö, fyysinen tutkimuslöydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
30. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
31. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
32. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
33. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
34. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoitoa, seuraavin poikkeuksin: o Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annos systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergian hoitoon), ovat kelvollisia tutkimukseen rehtorin jälkeen. Tutkijan vahvistus on saatu. o Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
35. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
36. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle

37. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisen atetsolitsumabiannoksen tai 6 kuukauden kuluessa viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen.

    Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustestin tulos 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

38. Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
39. Leptomeningeaalisen sairauden historia
40. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu
41. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin); Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
42. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Aivoskannauksia ei vaadita seulonnassa, mutta ne voidaan tehdä kliinisen tai tutkijan harkinnan mukaan kliinisestä historiasta riippuen. Oireettomat potilaat, joilla on aiemmin lopullisesti (parannustarkoituksessa) hoidettuja keskushermostovaurioita, joilla ei uskota olevan merkkejä jäännössairaudesta tutkijan arvion mukaan, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: - Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuoto; - Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. - Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta saada kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitoon. - Jos potilas saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana.