Bewertung neuartiger Therapien bei ctDNA-positiven Magen-Darm-Krebserkrankungen (MRD-GI)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Adenokarzinom, Magen-Adenokarzinom, Pankreas-Adenokarzinom, hepatozelluläres Karzinom oder extrahepatisches/intrahepatisches/Gallenblasen-Adenokarzinom. Patienten können unabhängig von Mutationsanalysen aufgenommen werden.

5. Muss mit einer Krankheit im Stadium (einschließlich lokalisierter und metastasierter Krankheit) diagnostiziert worden sein, von der angenommen wurde, dass sie bereits vollständig mit kurativer Absicht nach Ermessen des Ermittlers, des Hausarztes oder des Forschungsteams behandelt wurde. Behandlungsstrategien mit kurativer Absicht sind für jeden Tumortyp und jedes Stadium einzigartig, umfassen jedoch alle empfohlenen Operationen und perioperativen Therapien. Wenn Patienten mit kurativer Absicht angemessen behandelt wurden, aber ein hohes Rückfallrisiko eingeschätzt wurde, können sie dennoch aufgenommen werden.

   o Patienten, bei denen ein hepatozelluläres Karzinom diagnostiziert wurde, müssen zum Zeitpunkt des Screenings einen Child-Pugh-A-Score aufweisen; o Die Patienten müssen alle definitiven SOC-Behandlungen mit kurativer Absicht (neoadjuvante, chirurgische, Bestrahlung und adjuvante Behandlungen) für einen bestimmten Tumortyp und ein bestimmtes Stadium gemäß der Beurteilung des Prüfarztes/Hauptarztes oder des Forschungsteams abgeschlossen haben. Kurative Behandlungsschemata, einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Behandlungssequenzierung und Operation, sollten gemäß den lokalen Standards und NCCN-Richtlinien oder einer nicht standardmäßigen kurativen Therapie durch eine klinische Studie nach Ermessen des Prüfarztes/behandelnden Arztes durchgeführt worden sein.

6. Patienten, die sich einer endgültigen Behandlung mit kurativer Absicht einer oligometastatischen (synchronen oder metachronen) Erkrankung mit NED nach Beurteilung des Prüfarztes unterzogen haben, sind für die Aufnahme akzeptabel.
7. Muss einen krankheitsfreien Status haben, der durch vollständige körperliche Untersuchung und Bildgebungsstudien dokumentiert ist, ohne Anzeichen einer wiederkehrenden, verbleibenden oder metastasierten Erkrankung bei Standardbildgebung (Brust, Bauch und Becken, erfasst durch CT-Brust und CT oder MRT von Bauch und Becken) pro Ermittler Bewertung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
8. Muss einen tumorspezifischen ctDNA-SignateraTM-Test mit positivem Ergebnis (beliebiges mittleres Tumormolekül/ml) aufweisen, der innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss aller Behandlungen mit kurativer Absicht und innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung gezogen wurde. Bei einem negativen Rezidivscan wird dies als subklinische molekulare Erkrankung definiert.
9. ECOG-Leistungsstatus von 0-2

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
    • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
    • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 10^9/L (75.000/µL) ohne Transfusion
    • Hämoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
    • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Hinweis: für HCC, AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit oder HCC: Serumbilirubin ≤ 3 x ULN
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Urinteststäbchen bei Proteinurie < 2+ (bei ≥ 2+ Proteinurie bei Urinanalyse mit Teststäbchen sollte der Patient sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen).
    • Serumalbumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). Für HCC-Patienten wird ein Cut-off von ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) verwendet.
    • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN. Hinweis: Bei HCC-Patienten sollte INR oder aPTT ≤ 2 x ULN sein.
11. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
12. Negativer HIV-Test beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie sind unter antiretroviraler Therapie stabil, haben eine CD4-Zahl ≥ 200 µl und eine nicht nachweisbare Viruslast.
13. Ausgewählte Patienten mit gut kompensierter, behandelter HBV-Infektion und chronischer HCV-Infektion können in Betracht gezogen werden
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumtestergebnis haben. Wenn ein Urin-Schwangerschaftstest positiv ist, muss dies durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden.
15. Frauen dürfen nicht stillen.
16. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Verkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Zustimmung zum Verzicht auf Eizellenspende wie unten definiert: o Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagerquote von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab. o Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. o Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
17. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung von heterosexuellem Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen sowie Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie nachstehend definiert: o Bei einer gebärfähigen Partnerin, die nicht schwanger ist, müssen Männer, die nicht chirurgisch sterilisiert sind abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis führen. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. o Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Behandlungsphase und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. o Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Bei körperlicher Untersuchung, Bildgebung oder Biopsie innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung besteht der Verdacht oder der Nachweis einer groben Residual-, Rezidiv- oder Metastasenerkrankung.
2. Patienten, die für eine definitive Behandlung in Frage kamen/kommen, aber nicht alle von den Leitlinien empfohlenen Behandlungsstandards innerhalb des empfohlenen Zeitrahmens erhalten haben. Die Ausnahme (Zulassung der Aufnahme) wäre, wenn eine Standardbehandlung aufgrund gültiger medizinischer Gründe auf der Grundlage des Ermessens des Prüfarztes oder der Präferenz des Patienten zurückgestellt wurde.
3. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multipler Sklerose (siehe Anhang 6 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen: o Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone erhalten, sind für die Studie geeignet. o Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet. o Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: - Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken Bereich; - Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide; - Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
4. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
5. Aktive Tuberkulose
6. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung, Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studienbehandlung, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden oder möglicherweise die Studienbehandlung beeinträchtigen.
7. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
8. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich ≥ 3 BP-Blutdruckmesswerten in ≥ 2 Sitzungen. Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
9. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
10. Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie Grad ≥ 4
11. Anamnese oder Nachweis bei körperlicher oder neurologischer Untersuchung einer Blutung des Zentralnervensystems
12. Vorgeschichte einer Hämoptyse Grad ≥ 2 (definiert als ≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor dem Screening.
13. Anamnese oder Nachweis einer ererbten Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie mit Blutungsrisiko (d. h. ohne therapeutische Antikoagulation).
14. Aktuelle oder aktuelle (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag) Hinweis: Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken ist zulässig, solange INR und/oder aPTT innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß Institutionsstandards) liegen und der Patient vor Beginn der Studienbehandlung ≥ 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat . Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt. Für die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien oder thrombolytischen Therapien können auf dem lokalen Etikett zugelassene Dosierungen verwendet werden. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa) und Rivaroxaban (Xarelto) wird aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
15. Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAID); o Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopf- oder Gelenkschmerzen ist erlaubt.
16. Chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, chirurgische Resektion, Wundrevision oder jeder andere größere chirurgische Eingriff mit Eintritt in eine Körperhöhle) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Kurses des Studiums.
17. Lokale Therapie der Leber oder eines anderen Organs (z. Hochfrequenzablation, perkutane Injektion von Ethanol oder Essigsäure, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, transarterielle Chemoembolisation, transarterielle Embolisation usw.) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Nichterholung von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens.
18. Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko bei Hochrisikopatienten (Patienten mit HCC, Zirrhose oder anderen Erkrankungen, die Patienten für ein hohes Risiko einer portalen Hypertonie prädisponieren).
19. Hochrisikopatienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen und Varizen aller Größen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
20. Ein früheres Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
21. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
22. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen.
23. Aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung IV-Antibiotika erfordert.
24. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
25. Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlung. o Wenn die GI-Blutung von einer Läsion oder einem Zustand herrührt, der angemessen behandelt wurde, und der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes als geringes Risiko für wiederkehrende GI-Blutungen eingestuft wird, ist die Aufnahme zulässig.
26. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
27. Patienten mit früheren bösartigen Erkrankungen (getrennt von der bösartigen Erkrankung, für die der Patient aufgenommen wird) sind ausgeschlossen. Ausnahmen sind andere bösartige Erkrankungen, bei denen mindestens 5 Jahre vor Studienbeginn eine vollständige Remission erreicht wurde und während des Studienzeitraums keine zusätzliche Therapie erforderlich ist oder voraussichtlich erforderlich sein wird. Andere Ausnahmen sind maligne Erkrankungen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. Gebärmutterkrebs im Stadium I oder andere, je nach Ermessen des Arztes/Untersuchers.
28. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
29. Alle anderen Krankheiten, aktiven Infektionen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
30. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
31. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
32. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
33. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
34. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen: o Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie nach der Hauptuntersuchung geeignet Die Bestätigung des Ermittlers wurde eingeholt. o Patienten, die Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison), Corticosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Corticosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
35. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
36. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierung

37. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab schwanger zu werden.

    Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben.

38. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
39. Geschichte der leptomeningealen Krankheit
40. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
41. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger); Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
42. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Gehirnscans müssen beim Screening nicht durchgeführt werden, können aber je nach klinischer Vorgeschichte nach Ermessen des Arztes oder Prüfarztes durchgeführt werden. Asymptomatische Patienten mit zuvor definitiv (mit kurativer Absicht) behandelten ZNS-Läsionen, von denen angenommen wird, dass sie keine Anzeichen einer Resterkrankung nach Beurteilung des Prüfarztes aufweisen, sind förderfähig, vorausgesetzt, dass alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: - Der Patient hat keine Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder Rückenmarksblutung; - Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.; - Der Patient benötigt keine Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen. - Wenn der Patient eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil.