Evaluatie van nieuwe therapieën bij ctDNA-positieve gastro-intestinale kankers (MRD-GI)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
3. Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
4. Histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom, maagadenocarcinoom, pancreasadenocarcinoom, hepatocellulair carcinoom of extrahepatisch/intrahepatisch/galblaasadenocarcinoom. Patiënten kunnen ongeacht eventuele mutatieanalyses worden ingeschreven.

5. Moet zijn gediagnosticeerd met een ziekte in een stadium (inclusief gelokaliseerde en metastatische ziekte) waarvan werd aangenomen dat deze al volledig met curatieve bedoeling was behandeld volgens het oordeel van de onderzoeker, de huisarts of het onderzoeksteam. Behandelingsstrategieën met curatieve intentie zijn uniek voor elk tumortype en stadium, maar omvatten alle aanbevolen operaties en perioperatieve therapieën. Als patiënten op de juiste manier werden behandeld met curatieve intentie, maar als een hoog risico op terugval werden beschouwd, kunnen ze toch worden opgenomen.

   o Patiënten met de diagnose hepatocellulair carcinoom moeten specifiek een Child-Pugh A-score hebben op het moment van screening; o Patiënten moeten alle definitieve SOC-behandelingen met curatieve intentie hebben voltooid (neoadjuvante behandelingen, chirurgie, bestraling en adjuvante behandelingen) voor een specifiek tumortype en -stadium volgens het oordeel van de onderzoeker/hoofdarts of het onderzoeksteam. Curatieve behandelingsregimes, waaronder chemotherapie, bestraling, behandelingsvolgordebepaling en chirurgie, moeten zijn gevolgd volgens lokale normen en NCCN-richtlijnen of niet-standaard curatieve intentietherapie door middel van een klinische proef naar goeddunken van de onderzoeker/behandelend arts.

6. Patiënten die een definitieve, in opzet curatieve behandeling van oligometastatische (synchrone of metachrone) ziekte met NED hebben ondergaan volgens het oordeel van de onderzoeker, komen in aanmerking voor inschrijving.
7. Moet een ziektevrije status hebben, gedocumenteerd door volledig lichamelijk onderzoek en beeldvormende onderzoeken zonder bewijs van recidiverende, resterende of gemetastaseerde ziekte op standaardbeeldvorming (borst, buik en bekken vastgelegd door CT-thorax en CT of MRI van buik en bekken) per onderzoeker beoordeling binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving
8. Moet een tumorspecifieke ctDNA SignateraTM-test met een positief resultaat (elk gemiddeld tumormolecuul/ml) laten afnemen binnen 1 jaar na voltooiing van alle curatieve behandelingen en binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. In de setting van een negatieve scan voor recidief, zal dit worden gedefinieerd als subklinische moleculaire ziekte.
9. ECOG-prestatiestatus van 0-2

10. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/uL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
    • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L (75.000/uL) zonder transfusie
    • Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl) Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
    • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Opmerking: voor HCC, AST, ALT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert of HCC: serumbilirubine ≤3 x ULN
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
    • Urine-dipstick voor proteïnurie < 2 + (indien ≥ 2+ proteïnurie op dipstick-urineanalyse, moet de patiënt 24 uur per dag urine worden verzameld en moet < 1 g eiwit in 24 uur worden aangetoond).
    • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Voor HCC-patiënten wordt een grenswaarde van ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) gebruikt.
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN. Opmerking: voor HCC-patiënten moet INR of aPTT ≤ 2 x ULN zijn.
11. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
12. Negatieve hiv-test bij screening, met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve hiv-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling van ≥ 200 µL hebben en een ondetecteerbare viral load hebben.
13. Geselecteerde patiënten met goed gecompenseerde, behandelde HBV-infectie en chronische HCV-infectie kunnen worden overwogen
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumtestresultaat hebben. Als een urinezwangerschapstest positief is, moet dit worden bevestigd door een serumzwangerschapstest.
15. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
16. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van eicellen zoals hieronder gedefinieerd: o Vrouwen moeten onthouding blijven of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. o Vrouwen mogen in diezelfde periode geen eicellen doneren. o Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten.
17. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: o Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden die niet zwanger is, moeten mannen die niet chirurgisch steriel zijn blijf abstinent of gebruik een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. o Bij een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. o De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Er is een vermoeden of bewijs van grove residuele, terugkerende of gemetastaseerde ziekte aanwezig bij lichamelijk onderzoek, beeldvorming of biopsie binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling.
2. Patiënten die in aanmerking kwamen/komen voor, maar niet alle door de richtlijn aanbevolen standaardbehandeling hebben gekregen binnen het aanbevolen tijdsbestek voor definitieve behandeling. De uitzondering (opname toestaan) zou zijn als een standaardbehandeling zou worden uitgesteld vanwege geldige medische redenen op basis van het oordeel van de onderzoeker of de voorkeur van de patiënt.
3. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 6 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen: o Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek. o Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie. o Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor de studie mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: - Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken Oppervlakte; - Ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie; - Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
4. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT-scan) van de borstkas; Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
5. Actieve tuberculose
6. Klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals cerebrovasculaire accidenten binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie, myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door medicatie of mogelijk interfereren met studiebehandeling.
7. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
8. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
9. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
10. Geschiedenis van graad ≥ 4 veneuze trombo-embolie
11. Geschiedenis of bewijs bij lichamelijk of neurologisch onderzoek van bloeding in het centrale zenuwstelsel
12. Voorgeschiedenis van bloedspuwing graad ≥ 2 (gedefinieerd als ≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de screening.
13. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding (d.w.z. bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
14. Huidig ​​of recent (<10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of clopidogrel (>75 mg/dag) Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia voor therapeutische doeleinden is toegestaan ​​zolang de INR en/of aPTT binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de normen van de instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia heeft gehad gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling . Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan. Voor profylactisch gebruik van anticoagulantia of trombolytische therapieën kunnen lokaal goedgekeurde dosisniveaus worden gebruikt. Het gebruik van directe orale anticoagulantia zoals dabigatran (Pradaxa) en rivaroxaban (Xarelto) wordt niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen.
15. Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID); o Incidenteel gebruik van NSAID's voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of gewrichtspijn is toegestaan.
16. Chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, chirurgische resectie, wondrevisie of enige andere grote operatie waarbij een lichaamsholte is binnengebracht) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de cursus van de studie.
17. Lokale therapie voor lever of ander orgaan (bijv. radiofrequente ablatie, percutane ethanol- of azijnzuurinjectie, cryoablatie, gefocusseerde echografie met hoge intensiteit, transarteriële chemo-embolisatie, transarteriële embolisatie, enz.) binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of niet-herstel van bijwerkingen van een dergelijke procedure.
18. Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagspataderen met bloeding of een hoog risico op bloedingen bij hoogrisicopatiënten (patiënten met HCC, cirrose of andere aandoeningen die patiënten vatbaar maken voor een hoog risico op portale hypertensie).
19. Patiënten met een hoog risico moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en varices van alle groottes (klein tot groot) moeten voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen.
20. Een eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
21. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
22. Plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang moet ten minste 2 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling plaatsvinden.
23. Actieve infectie die IV-antibiotica vereist op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
24. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden
25. Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie, intra-abdominaal abces of actieve GI-bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling. o Als de gastro-intestinale bloeding het gevolg was van een laesie of een aandoening die op de juiste manier werd behandeld en de patiënt volgens het oordeel van de onderzoeker wordt beschouwd als een laag risico op recidiverende gastro-intestinale bloedingen, zal inschrijving worden toegestaan.
26. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
27. Proefpersonen met eerdere maligniteiten (afgezien van de maligniteit waarvoor de patiënt wordt ingeschreven) zijn uitgesloten. Uitzonderingen zijn onder meer een andere maligniteit waarvoor een volledige remissie werd bereikt ten minste 5 jaar voorafgaand aan het begin van de studie en geen aanvullende therapie nodig is of naar verwachting nodig zal zijn tijdens de studieperiode. Andere uitzonderingen zijn onder meer maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ, Stadium I baarmoederkanker of andere op basis van het oordeel van de arts/onderzoeker.
28. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
29. Elke andere ziekte, actieve infectie, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een geneesmiddel in onderzoek, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties
30. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
31. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
32. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
33. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
34. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen: o Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosering van systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie na Bevestiging van de onderzoeker is verkregen. o Patiënten die mineralocorticoïden kregen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie.
35. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
36. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab of bevacizumab

37. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab.

    Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat hebben.

38. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
39. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
40. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
41. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker); Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
42. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Hersenscans hoeven niet te worden uitgevoerd bij de screening, maar kunnen naar goeddunken van de arts of onderzoeker worden uitgevoerd, afhankelijk van de klinische geschiedenis. Asymptomatische patiënten met eerder definitief (met curatieve bedoeling) behandelde CZS-laesies waarvan wordt aangenomen dat ze geen bewijs hebben van resterende ziekte volgens het oordeel van de onderzoeker, komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan: - De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding; - De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.; - De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. - Als de patiënt anticonvulsieve therapie krijgt, wordt de dosis als stabiel beschouwd.