CtDNA 陽性消化管がんにおける新規治療法の評価 (MRD-GI)

包含基準:

1. 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
2. -インフォームドコンセントフォームに署名した時点での年齢> = 18歳
3. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
4. -組織学的または細胞学的に確認された結腸直腸腺癌、胃腺癌、膵臓腺癌、肝細胞癌、または肝外/肝内/胆嚢腺癌。 患者は、変異解析に関係なく登録できます。

5. -研究者、主治医、または研究チームの判断により、治癒を目的としてすでに完全に治療されたと感じられた病期（限局性および転移性疾患を含む）と診断されている必要があります。 治癒を目的とした治療戦略は、腫瘍の種類と病期ごとに異なりますが、推奨されるすべての手術と周術期療法が含まれます。 患者が根治目的で適切に治療されたが、再発のリスクが高いと感じた場合でも、患者は含まれる可能性があります。

   o 特に肝細胞癌と診断された患者は、スクリーニング時に Child Pugh A スコアを持っている必要があります。 o 患者は、治験責任医師/主治医または研究チームの判断により、特定の腫瘍の種類および病期に対して治癒を目的としたすべての最終的な SOC 治療 (ネオアジュバント、手術、放射線、およびアジュバント治療) を完了している必要があります。 化学療法、放射線、治療順序、および手術を含む治癒的治療レジメンは、地域の基準および NCCN ガイドラインに従って、または治験責任医師/治療担当医の裁量で臨床試験を通じて非標準的な治癒を目的とした治療に従っている必要があります。

6. -研究者の判断により、NEDを伴う少数転移性（同期または異時性）疾患の決定的な治癒目的の治療を受けた患者は、登録に受け入れられます。
7. -完全な身体検査および画像検査によって文書化された無病状態を持っている必要があります 研究者ごとに、標準画像（CT胸部およびCTまたは腹部および骨盤のMRIによってキャプチャされた胸部、腹部、および骨盤）で再発、残存、または転移性疾患の証拠はありません入学前28日以内の評価
8. -腫瘍特異的ctDNA SignateraTMテストで陽性結果（任意の平均腫瘍分子/ mL）が必要です すべての治癒を目的とした治療を完了してから1年以内、および登録前の28日以内に引き出されます。 再発の陰性スキャンの設定では、これは無症候性分子疾患と定義されます。
9. 0-2のECOGパフォーマンスステータス

10. -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、研究治療開始前の28日以内に得られました。

    • ANC ≥1.5 x 109/L (1500/uL)、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
    • リンパ球数 ≥ 0.5 x 10^9/L (500/uL)
    • -輸血なしの血小板数≥75 x 10^9 / L（75,000 / uL）
    • ヘモグロビン ≥ 90 g/L (9 g/dL) 患者は、この基準を満たすために輸血することができます。
    • AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 3 x 正常上限 (ULN)
    • 注: HCC、AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ (ALP) の場合、≤ 5 x 正常上限 (ULN)
    • -血清ビリルビン≤1.5 x ULN、次の例外：既知のギルバート病またはHCCの患者：血清ビリルビン≤3 x ULN
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用して計算）
    • タンパク尿が 2+ 未満の場合は尿ディップスティック (ディップスティック尿検査でタンパク尿が 2+ 以上の場合、患者は 24 時間尿を採取し、24 時間でタンパクが 1 g 未満であることを示す必要があります)。
    • 血清アルブミン≧25 g/L (2.5 g/dL)。 28 g/L (2.8 g/dL) 以上のカットオフが HCC 患者に使用されます。
    • 抗凝固療法を受けていない患者の場合：INR または aPTT ≤ 1.5 x ULN。 注: HCC 患者の場合、INR または aPTT は ≤ 2 x ULN である必要があります。
11. 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法
12. スクリーニング時のHIV検査陰性、次の例外を除く：スクリーニング時にHIV検査陽性の患者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4数が200μL以上で、ウイルス負荷が検出できない場合に適格です。
13. 十分に代償され、治療された HBV 感染症および慢性 HCV 感染症の選択された患者を考慮してもよい
14. -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の28日以内に血清検査結果が陰性でなければなりません。 尿妊娠検査が陽性の場合は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。
15. 女性は授乳してはいけません。
16. 出産の可能性のある女性の場合: 禁欲を続ける (異性間性交を控える) または避妊法を使用することに同意し、以下に定義するように卵子提供を控えることに同意する:治療期間中およびアテゾリズマブの最終投与後少なくとも 5 か月間、およびベバシズマブの最終投与後 6 か月間。 o 女性は、この同じ時期に卵子提供を控えなければなりません。 o 初経後で、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されていない 12 か月以上の無月経）に達しておらず、外科的不妊手術（卵巣の除去および/または子宮）。 出産の可能性の定義は、現地のガイドラインまたは要件に合わせて調整することができます。
17. 男性の場合: 禁欲を続ける (異性間性交を控える) または避妊手段を使用することへの同意、および精子提供を控えることへの同意 (以下に定義):禁欲を維持するか、コンドームと追加の避妊法を併用すると、治療期間中およびベバシズマブの最終投与後 6 か月間、年間 1% 未満の失敗率になります。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。 o 妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は胚の露出を避けるために、治療期間中およびベバシズマブの最終投与後 6 か月間は禁欲を続けるか、コンドームを使用する必要があります。 o 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。

除外基準:

1. -研究治療開始から28日以内に、身体検査、画像検査、または生検により、肉眼的残存、再発、または転移性疾患の疑いまたは証拠がある。
2. -決定的な治療のために推奨される時間枠内に、ガイドラインで推奨されるすべての標準治療を受ける資格があるが受けていない患者。 例外（含めることを許可する）は、治験責任医師の裁量または患者の好みに基づく正当な医学的理由により、標準治療が延期された場合です。
3. -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症 (自己免疫疾患および免疫不全のより包括的なリストについては、付録 6 を参照してください)。ただし、次の例外があります。 oインスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。 o 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者 (例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます) 以下の条件がすべて満たされている場合、研究に適格です: - 発疹は体表面の 10% 未満をカバーする必要があります範囲; - 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です。 -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が過去12か月以内に発生していない
4. -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠; -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
5. 活動性結核
6. -無作為化前の12か月以内の脳血管障害、研究治療前の12か月以内の心筋梗塞などの臨床的に重要な心血管疾患、不安定狭心症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードII以上のうっ血性心不全または薬物によって制御されない重度の心不整脈または研究の治療を妨げる可能性があります。
7. -無作為化前の6か月以内の重大な血管疾患（例：外科的修復または最近の動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）。
8. -不適切に管理された高血圧（収縮期血圧> 150mmHgおよび/または拡張期血圧> 100mmHgとして定義）、2回以上のセッションで平均3回以上の血圧測定値に基づく。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます。
9. -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴
10. -グレード4以上の静脈血栓塞栓症の病歴
11. -中枢神経系出血の身体的または神経学的検査による病歴または証拠
12. -スクリーニング前の1か月以内のグレード2以上の喀血（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液と定義）の病歴。
13. -遺伝性の出血素因または出血のリスクがある重大な凝固障害の病歴または証拠（つまり、治療的抗凝固療法がない場合）。
14. -アスピリン（> 325 mg /日）、またはクロピドグレル（> 75 mg /日）の現在または最近（研究治療開始の10日前未満）の使用注：治療目的での全用量の経口または非経口抗凝固剤の使用は、 -INRおよび/またはaPTTが（施設の基準に従って）研究治療の開始前7日以内に治療限界内にある限り許可され、患者は研究治療の開始前に2週間以上安定した用量の抗凝固薬を服用していました. 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。 抗凝固剤または血栓溶解療法の予防的使用には、現地のラベル承認された用量レベルを使用できます。 ダビガトラン（プラダキサ）やリバロキサバン（ザレルト）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。
15. 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による慢性的な毎日の治療; o 頭痛や関節痛などの病状の症状を緩和するための NSAIDs の時折の使用は許可されています。
16. -外科的処置（開腹生検、外科的切除、創傷修正、または体腔への侵入を含むその他の主要な手術を含む）または重大な外傷 研究治療の開始前28日以内、またはコース中の主要な外科的処置の必要性の予測研究の。
17. 肝臓または他の臓器への局所療法（例： 高周波アブレーション、経皮的エタノールまたは酢酸注射、冷凍アブレーション、高密度集束超音波、経動脈化学塞栓術、経動脈塞栓術など）を開始する前の28日以内に研究治療またはそのような手順の副作用から回復しない。
18. ハイリスク患者（HCC、肝硬変、または門脈圧亢進症のリスクが高い患者の素因となるその他の状態の患者）の出血または出血のリスクが高い食道および/または胃静脈瘤の未治療または不完全な治療。
19. 高リスクの患者は、食道胃十二指腸鏡検査 (EGD) を受けなければならず、すべてのサイズ (小から大) の静脈瘤を評価し、登録前に地域の標準治療に従って治療する必要があります。 研究治療開始前の6ヶ月以内にEGDを受けた患者は、手順を繰り返す必要はありません。
20. -食道および/または胃静脈瘤による以前の出血イベント 研究治療の開始前の6か月以内
21. -血管アクセス装置の配置を除く、コア生検またはその他の軽微な外科的処置 研究治療開始前の7日以内。
22. 血管アクセス装置の配置は、試験治療開始の少なくとも 2 日前に行う必要があります。
23. -研究治療の開始時にIV抗生物質を必要とする活動的な感染。
24. -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症。これには、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動的な感染症が含まれますが、これらに限定されません
25. -腹部瘻、GI穿孔、腹腔内膿瘍、または研究治療前の6か月以内の活動性GI出血の病歴。 o 消化管出血が適切に治療された病変または状態からのものであり、患者が治験責任医師の判断により再発性消化管出血のリスクが低いと見なされた場合、登録は許可されます。
26. 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
27. 以前に悪性腫瘍を患っていた被験者（患者が登録されている悪性腫瘍とは別のもの）は除外されます。 例外には、研究参加の少なくとも5年前に完全な寛解が達成され、研究期間中に追加の治療が必要ない、または必要になると予想される別の悪性腫瘍が含まれます。 その他の例外には、適切に治療された子宮頸部の上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がんなど、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍 (例えば、5 年 OS 率 > 90%) が含まれます。 -医師/調査員の裁量に基づくステージIの子宮がんまたはその他。
28. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
29. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、活動性感染症、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
30. -試験治療の開始前4週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内のそのようなワクチンの必要性の予測
31. -研究治療の開始前28日以内の治験療法による治療
32. -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療
33. -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方） 開始前の研究治療
34. -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または全身免疫抑制薬の必要性が予想される以下の例外を除いて、研究治療: o 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の 1 回パルス投与 (例: 造影剤アレルギーに対するコルチコステロイドの 48 時間) を受けた患者は、プリンシパルの後に研究に適格です。調査官の確認が得られました。 oミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究に適格です。
35. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
36. -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症

37. -妊娠中または授乳中、または研究中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内またはベバシズマブの最終投与後6か月以内に妊娠する予定。

    -出産の可能性のある女性は、試験治療開始前の28日以内に血清または尿の妊娠検査結果が陰性でなければなりません。

38. -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）
39. 軟髄膜疾患の病歴
40. コントロールされていない腫瘍関連の痛み
41. コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする (月に 1 回またはそれ以上);留置カテーテル (PleurX など) を使用している患者は許可されます。
42. 症候性、未治療、または進行中の中枢神経系 (CNS) 転移。 脳スキャンはスクリーニング時に実施する必要はありませんが、病歴に応じて臨床医または研究者の裁量で実施できます。 以下の基準がすべて満たされていることを条件として、治験責任医師の判断による残存病変の証拠がないと考えられる、以前に決定的に（治癒目的で）治療されたCNS病変を有する無症候性の患者が適格です。脊髄出血; -患者は、研究治療の開始前7日以内に定位放射線療法、研究治療の開始前14日以内に全脳放射線療法、または研究治療の開始前28日以内に神経外科的切除を受けていません。 -患者は、CNS疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていません。 -患者が抗けいれん療法を受けている場合、用量は安定していると見なされます。