Valutazione di nuove terapie nei tumori GI positivi al ctDNA (MRD-GI)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età >= 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
4. Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente, adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma epatocellulare o adenocarcinoma extra-epatico/intra-epatico/della cistifellea. I pazienti possono essere arruolati indipendentemente da eventuali analisi mutazionali.

5. Deve essere stata diagnosticata una malattia in qualsiasi stadio (inclusa la malattia localizzata e metastatica) che si riteneva fosse già stata trattata completamente con intento curativo secondo il giudizio dello sperimentatore, del medico di base o del gruppo di ricerca. Le strategie di trattamento con intento curativo sono uniche per ogni tipo e stadio di tumore, ma includono tutti gli interventi chirurgici e le terapie perioperatorie raccomandate. Se i pazienti sono stati opportunamente trattati con intento curativo ma ritenuti ad alto rischio di recidiva, possono comunque essere inclusi.

   o I pazienti con diagnosi di carcinoma epatocellulare devono avere un punteggio Child Pugh A al momento dello screening; o I pazienti devono aver completato tutto il trattamento SOC definitivo con intento curativo (trattamenti neoadiuvanti, chirurgici, radioterapici e adiuvanti) per tipo e stadio di tumore specifico secondo il giudizio dello sperimentatore/medico primario o del gruppo di ricerca. I regimi terapeutici curativi tra cui chemioterapia, radioterapia, sequenziamento del trattamento e intervento chirurgico avrebbero dovuto essere seguiti secondo gli standard locali e le linee guida del NCCN o una terapia con intento curativo non standard attraverso uno studio clinico a discrezione dello sperimentatore/medico curante.

6. I pazienti che sono stati sottoposti a trattamento definitivo con intento curativo della malattia oligometastatica (sincrona o metacrona) con NED secondo il giudizio dello sperimentatore sono accettabili per l'arruolamento.
7. Deve avere uno stato libero da malattia documentato da esami fisici completi e studi di imaging senza evidenza di malattia ricorrente, residua o metastatica all'imaging standard (torace, addome e pelvi catturati da TC del torace e TC o RM dell'addome e del bacino) per investigatore valutazione entro 28 giorni prima dell'immatricolazione
8. Deve avere un test ctDNA SignateraTM specifico per il tumore con un risultato positivo (qualsiasi molecola tumorale media/mL) prelevato entro 1 anno dal completamento di tutti i trattamenti con intento curativo ed entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nel contesto di una scansione negativa per recidiva, questa sarà definita come malattia molecolare subclinica.
9. Stato delle prestazioni ECOG di 0-2

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/uL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
    • Conta piastrinica ≥ 75 x 10^9/L (75.000/uL) senza trasfusione
    • Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.
    • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)
    • Nota: per HCC, AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione: Pazienti con malattia di Gilbert nota o HCC: bilirubina sierica ≤3 x ULN
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    • Dipstick urinario per proteinuria < 2+ (se ≥ 2+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick, il paziente deve essere sottoposto a raccolta delle urine delle 24 ore e deve dimostrare < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore).
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Per i pazienti con HCC verrà utilizzato un cut-off di ≥ 28 g/L (2,8 g/dL).
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN. Nota: per i pazienti con HCC, l'INR o l'aPTT deve essere ≤ 2 x ULN.
11. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
12. Test HIV negativo allo screening, con la seguente eccezione: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili in terapia antiretrovirale, abbiano una conta dei CD4 ≥ 200µL e abbiano una carica virale non rilevabile.
13. Possono essere presi in considerazione pazienti selezionati con infezione da HBV ben compensata e trattata e infezione da HCV cronica
14. Le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo del test del siero entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Se un test di gravidanza sulle urine è positivo, deve essere confermato da un test di gravidanza su siero.
15. Le donne non devono allattare.
16. Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli come definito di seguito: o Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab. o Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. o Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.
17. Per gli uomini: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito: o Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di bevacizumab. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. o Con una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab per evitare di esporre l'embrione. o L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

Criteri di esclusione:

1. Vi è sospetto o evidenza di malattia macroscopica residua, ricorrente o metastatica presente all'esame fisico, all'imaging o alla biopsia entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
2. Pazienti che erano/sono eleggibili ma non hanno ricevuto tutte le terapie standard di cura raccomandate dalle linee guida entro il periodo di tempo raccomandato per il trattamento definitivo. L'eccezione (che consente l'inclusione) sarebbe se qualsiasi trattamento standard di cura fosse differito a causa di un valido ragionamento medico basato sulla discrezione dello sperimentatore o sulla preferenza del paziente.
3. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere Appendice 6 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni: o I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio. o I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio. o Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: - L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea la zona; - La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza; - Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
4. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace; È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
5. Tubercolosi attiva
6. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, come accidenti cerebrovascolari nei 12 mesi precedenti la randomizzazione, infarto miocardico nei 12 mesi precedenti il ​​trattamento in studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o potenzialmente interferenti con il trattamento in studio.
7. - Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della randomizzazione.
8. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg), sulla base di una media di ≥ 3 letture della pressione arteriosa PA in ≥ 2 sessioni. La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
9. Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
10. Storia di tromboembolia venosa di grado ≥ 4
11. Anamnesi o evidenza all'esame fisico o neurologico di sanguinamento del sistema nervoso centrale
12. Storia di emottisi di grado ≥ 2 (definita come ≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dello screening.
13. Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento (cioè, in assenza di terapia anticoagulante).
14. Uso attuale o recente (<10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (>325 mg/giorno) o clopidogrel (>75 mg/giorno) Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena a scopo terapeutico è consentito purché l'INR e/o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo gli standard dell'istituto) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio . È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti. Per l'uso profilattico di anticoagulanti o terapie trombolitiche, possono essere utilizzati i livelli di dose approvati dall'etichetta locale. L'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa) e rivaroxaban (Xarelto) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
15. Trattamento quotidiano cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS); o È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o dolori articolari.
16. Procedura chirurgica (inclusa biopsia aperta, resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante che comporti l'ingresso in una cavità corporea) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
17. Terapia locale al fegato o ad altri organi (ad es. ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transarteriosa, ecc.) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tali procedure.
18. Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento in pazienti ad alto rischio (pazienti con HCC, cirrosi o altre condizioni che predispongono i pazienti ad alto rischio di ipertensione portale).
19. I pazienti ad alto rischio devono essere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti che sono stati sottoposti a un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura.
20. Un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
21. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
22. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare deve avvenire almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
23. Infezione attiva che richiede antibiotici EV al momento dell'inizio del trattamento in studio.
24. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente
25. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento in studio. o Se l'emorragia gastrointestinale proveniva da una lesione o da una condizione trattata in modo appropriato e il paziente è considerato a basso rischio di emorragia gastrointestinale ricorrente secondo il giudizio dello sperimentatore, l'arruolamento sarà consentito.
26. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
27. Sono esclusi i soggetti con precedenti tumori maligni (separati dal tumore maligno per il quale il paziente è stato arruolato). Le eccezioni includono un altro tumore maligno per il quale è stata raggiunta una remissione completa almeno 5 anni prima dell'ingresso nello studio e non è richiesta o si prevede che sarà necessaria alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio. Altre eccezioni includono neoplasie con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ, Cancro uterino in stadio I o altri a discrezione del medico/ricercatore.
28. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
29. Qualsiasi altra malattia, infezione attiva, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
30. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
31. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
32. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
33. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
34. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni: o I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo La conferma dell'investigatore è stata ottenuta. o I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
35. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
36. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o bevacizumab

37. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab o 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.

    Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

38. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
39. Storia della malattia leptomeningea
40. Dolore incontrollato correlato al tumore
41. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente); Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
42. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. Le scansioni cerebrali non devono essere eseguite allo screening, ma possono essere eseguite a discrezione del medico o dello sperimentatore a seconda della storia clinica. I pazienti asintomatici con precedenti lesioni del SNC trattate in modo definitivo (con intento curativo) che si ritiene non abbiano evidenza di malattia residua secondo il giudizio dello sperimentatore sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: - Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale; - Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.; - Il paziente non ha bisogno in corso di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. - Se il paziente è in terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile.