Evaluación de terapias novedosas en cánceres gastrointestinales con ctDNA positivo (MRD-GI)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Edad >= 18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
4. Adenocarcinoma colorrectal, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular o adenocarcinoma extrahepático/intrahepático/de vesícula biliar confirmado histológica o citológicamente. Los pacientes pueden inscribirse independientemente de cualquier análisis mutacional.

5. Debe haber sido diagnosticado con cualquier etapa de la enfermedad (incluida la enfermedad localizada y metastásica) que se consideró que ya había sido tratada por completo con intención curativa según el criterio del investigador, el médico de atención primaria o el equipo de investigación. Las estrategias de tratamiento con intención curativa son únicas para cada tipo de tumor y estadio, pero incluyen todas las cirugías y terapias perioperatorias recomendadas. Si los pacientes fueron tratados adecuadamente con intención curativa pero se consideró que tenían un alto riesgo de recaída, aún pueden incluirse.

   o Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular específicamente deben tener una puntuación Child Pugh A en el momento de la selección; o Los pacientes deben haber completado todo el tratamiento SOC definitivo con intención curativa (neoadyuvante, cirugía, radiación y tratamientos adyuvantes) para el tipo de tumor específico y el estadio según el criterio del investigador/médico principal o del equipo de investigación. Los regímenes de tratamiento curativo que incluyen quimioterapia, radiación, secuencia de tratamiento y cirugía deben haberse seguido según los estándares locales y las pautas de NCCN o la terapia con intención curativa no estándar a través de un ensayo clínico a discreción del investigador/médico tratante.

6. Los pacientes que se hayan sometido a un tratamiento definitivo con intención curativa de la enfermedad oligometastásica (sincrónica o metacrónica) con NED según el criterio del investigador son aceptables para la inscripción.
7. Debe tener un estado libre de enfermedad documentado por un examen físico completo y estudios de imágenes sin evidencia de enfermedad recurrente, residual o metastásica en imágenes estándar (tórax, abdomen y pelvis capturados por TC de tórax y TC o RM de abdomen y pelvis) por investigador evaluación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
8. Debe tener una prueba de ctDNA SignateraTM específica de tumor con un resultado positivo (cualquier molécula tumoral media/mL) extraída dentro de 1 año de completar todo el tratamiento con intención curativa y dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. En el contexto de una exploración negativa para recurrencia, esto se definirá como enfermedad molecular subclínica.
9. Estado de rendimiento ECOG de 0-2

10. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    • ANC ≥1.5 x 109/L (1500/uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/ul)
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (75 000/uL) sin transfusión
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
    • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x límite superior normal (ULN)
    • Nota: para HCC, AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 x límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN con la siguiente excepción: Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida o HCC: bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (si ≥ 2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva, el paciente debe someterse a una recolección de orina de 24 horas y debe demostrar < 1 g de proteína en 24 horas).
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Se utilizará un valor de corte de ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) para pacientes con HCC.
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN. Nota: para pacientes con HCC, el INR o el aPTT deben ser ≤ 2 x LSN.
11. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
12. Prueba de VIH negativa en la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la selección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200 µL y una carga viral indetectable.
13. Se pueden considerar pacientes seleccionados con infección por VHB bien compensada y tratada e infección crónica por VHC
14. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado de prueba de suero negativo dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si una prueba de embarazo en orina es positiva, debe confirmarse con una prueba de embarazo en suero.
15. Las mujeres no deben estar amamantando.
16. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos como se define a continuación: o Las mujeres deben permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. o Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. o Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
17. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: o Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, los hombres que no sean estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinente o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto dan como resultado una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final de bevacizumab. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. o Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final de bevacizumab para evitar exponer el embrión. o La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

Criterio de exclusión:

1. Hay sospecha o evidencia de enfermedad macroscópica residual, recurrente o metastásica presente en el examen físico, imágenes o biopsia dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Pacientes que eran/son elegibles para pero no han recibido toda la terapia estándar de atención recomendada por las guías dentro del marco de tiempo recomendado para el tratamiento definitivo. La excepción (permitiendo la inclusión) sería si cualquier tratamiento estándar de atención fuera diferido debido a un razonamiento médico válido basado en la discreción del investigador o la preferencia del paciente.
3. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 6 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones: o Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio. o Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio. o Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: - La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal área; - La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia; - Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
4. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
5. Tuberculosis activa
6. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como accidentes cerebrovasculares en los 12 meses anteriores a la aleatorización, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al tratamiento del estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca grave no controlada con medicamentos o interferir potencialmente con el tratamiento del estudio.
7. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
8. Hipertensión controlada de forma inadecuada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de presión arterial en ≥ 2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
9. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
10. Antecedentes de tromboembolismo venoso de grado ≥ 4
11. Antecedentes o evidencia en el examen físico o neurológico de hemorragia del sistema nervioso central
12. Antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la selección.
13. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia (es decir, en ausencia de anticoagulación terapéutica).
14. Uso actual o reciente (<10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día) o clopidogrel (>75 mg/día) Nota: El uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales con fines terapéuticos está permitido siempre que el INR y/o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (según los estándares de la institución) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio . Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Para el uso profiláctico de anticoagulantes o terapias trombolíticas, se pueden usar los niveles de dosis aprobados en la etiqueta local. No se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa) y rivaroxabán (Xarelto) debido al riesgo de sangrado.
15. Tratamiento diario crónico con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE); o Se permite el uso ocasional de NSAID para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o dolor en las articulaciones.
16. Procedimiento quirúrgico (que incluye biopsia abierta, resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor que involucre la entrada en una cavidad corporal) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso de El estudio.
17. Terapia local en el hígado u otro órgano (p. ej., ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o ácido acético, crioablación, ultrasonido focalizado de alta intensidad, quimioembolización transarterial, embolización transarterial, etc.) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o no recuperación de los efectos secundarios de cualquiera de dichos procedimientos.
18. Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado en pacientes de alto riesgo (pacientes con CHC, cirrosis u otras afecciones que predisponen a los pacientes a un alto riesgo de hipertensión portal).
19. Los pacientes de alto riesgo deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
20. Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
21. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
22. La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
23. Infección activa que requiere antibióticos IV al momento de iniciar el tratamiento del estudio.
24. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
25. Antecedentes de fístula abdominal, perforación GI, absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio. o Si el sangrado GI se debió a una lesión o una afección que se trató adecuadamente y se considera que el paciente tiene bajo riesgo de sangrado GI recurrente según el criterio del investigador, se permitirá la inscripción.
26. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
27. Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (aparte de la neoplasia maligna por la que se está inscribiendo al paciente). Las excepciones incluyen otra neoplasia maligna para la cual se logró una remisión completa al menos 5 años antes del ingreso al estudio y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período del estudio. Otras excepciones incluyen neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ, Cáncer de útero en estadio I u otros según el criterio del médico/investigador.
28. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
29. Cualquier otra enfermedad, infección activa, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones en el tratamiento.
30. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
31. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
32. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
33. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
34. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones: o Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de Se ha obtenido la confirmación del investigador. o Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
35. Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
36. Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab

37. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab o 6 meses posteriores a la última dosis de bevacizumab.

    Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

38. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
39. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
40. Dolor relacionado con el tumor no controlado
41. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia); Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
42. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. No es necesario realizar exploraciones cerebrales en la selección, pero se pueden realizar a discreción del médico o del investigador, según el historial clínico. Los pacientes asintomáticos con lesiones previas del SNC tratadas definitivamente (con intención curativa) que se cree que no tienen evidencia de enfermedad residual según el criterio del investigador son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios: - El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal; - El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio; - El paciente no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. - Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsiva, la dosis se considera estable.