Evaluering af nye terapier ved ctDNA-positive GI-kræft (MRD-GI)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Alder >= 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom, gastrisk adenokarcinom, pancreasadenokarcinom, hepatocellulært karcinom eller ekstrahepatisk/intrahepatisk/galdeblæreadenokarcinom. Patienter kan tilmeldes uanset eventuelle mutationsanalyser.

5. Skal have været diagnosticeret med en hvilken som helst stadiesygdom (inklusive lokaliseret og metastatisk sygdom), som man mente allerede var blevet behandlet fuldstændigt med helbredende hensigter i henhold til efterforskerens, primærlægens eller forskerholdets vurdering. Behandlingsstrategier med kurativ hensigt er unikke for hver tumortype og -stadie, men inkluderer alle anbefalede operationer og perioperative terapier. Hvis patienter blev korrekt behandlet med helbredende hensigter, men følte sig udsat for høj risiko for tilbagefald, kan de stadig være inkluderet.

   o Patienter diagnosticeret med hepatocellulært karcinom skal specifikt have Child Pugh A-score på screeningstidspunktet; o Patienter skal have gennemført al endelig SOC-behandling med kurativ hensigt (neoadjuverende, kirurgiske, strålings- og adjuverende behandlinger) for specifik tumortype og -stadie pr. investigator/primærlæges eller forskningsteams vurdering. Kurative behandlingsregimer inklusive kemoterapi, stråling, behandlingssekvensering og kirurgi skulle have været fulgt i henhold til lokale standarder og NCCN-retningslinjer eller ikke-standard kurativ hensigtsterapi gennem et klinisk forsøg efter investigator/behandlende læges skøn.

6. Patienter, der har gennemgået definitiv behandling med kurativ hensigt af oligometastatisk (synkron eller metakron) sygdom med NED pr. investigators vurdering, er acceptable for tilmelding.
7. Skal have sygdomsfri status dokumenteret ved fuldstændig fysisk undersøgelse og billeddiagnostiske undersøgelser uden tegn på tilbagevendende, resterende eller metastatisk sygdom på standard billeddannelse (bryst, abdomen og bækken fanget med CT-bryst og CT eller MR af abdomen og bækkenet) pr. investigator vurdering senest 28 dage før tilmelding
8. Skal have en tumorspecifik ctDNA SignateraTM-test med et positivt resultat (ethvert gennemsnitligt tumormolekyle/ml) udtaget inden for 1 år efter afslutning af al behandling med kurativ hensigt og inden for 28 dage før tilmelding. I indstillingen af ​​en negativ scanning for recidiv vil dette blive defineret som subklinisk molekylær sygdom.
9. ECOG Performance Status på 0-2

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/uL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
    • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
    • Blodpladeantal ≥ 75 x 10^9/L (75.000/uL) uden transfusion
    • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Bemærk: for HCC, AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert-sygdom eller HCC: serumbilirubin ≤3 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
    • Urinepind til proteinuri < 2+ (hvis ≥ 2+ proteinuri ved peilepindsurinalyse, skal patienten gennemgå 24-timers urinopsamling og skal påvise < 1 g protein i 24 timer).
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Cut-off på ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) vil blive brugt til HCC-patienter.
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN. Bemærk: for HCC-patienter skal INR eller aPTT være ≤ 2 x ULN.
11. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
12. Negativ HIV-test ved screening, med følgende undtagelse: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200 µL og har en upåviselig virusmængde.
13. Udvalgte patienter med velkompenseret, behandlet HBV-infektion og kronisk HCV-infektion kan overvejes
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumtestresultat inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Hvis en uringraviditetstest er positiv, skal den bekræftes ved en serumgraviditetstest.
15. Kvinder må ikke amme.
16. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, og aftale om at undlade at donere æg som defineret nedenfor: o Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en svigtrate på < 1 % pr. år i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab. o Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. o En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
17. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: o Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile forblive abstinent eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. o Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab for at undgå at udsætte embryonet. o Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Der er mistanke om eller tegn på grov resterende, tilbagevendende eller metastatisk sygdom til stede ved fysisk undersøgelse, billeddannelse eller ved biopsi inden for 28 dage efter start af undersøgelsesbehandling.
2. Patienter, der var/er berettiget til, men ikke har modtaget al standardbehandling, der er anbefalet af retningslinjerne inden for den anbefalede tidsramme for endelig behandling. Undtagelsen (som tillader inklusion) ville være, hvis enhver standardbehandlingsbehandling blev udsat på grund af gyldige medicinske begrundelser baseret på investigatorens skøn eller patientens præference.
3. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom , eller multipel sklerose (se bilag 6 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser: o Patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen. o Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen. o Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: - Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen areal; - Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider med lav styrke; - Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af brysttomografi (CT) scanning; Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
5. Aktiv tuberkulose
6. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom cerebrovaskulære ulykker inden for 12 måneder før randomisering, myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiebehandling, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt eller alvorlig hjertearytmi ukontrolleret af medicin eller potentielt forstyrre studiebehandlingen.
7. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering.
8. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), baseret på et gennemsnit på ≥ 3 blodtryksmålinger på ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
9. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. Anamnese med grad ≥ 4 venøs tromboemboli
11. Anamnese eller bevis efter fysisk eller neurologisk undersøgelse af blødning fra centralnervesystemet
12. Anamnese med grad ≥ 2 hæmoptyse (defineret som ≥ 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før screening.
13. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering).
14. Aktuel eller nylig (<10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller clopidogrel (>75 mg/dag) Bemærk: Brugen af ​​fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia til terapeutiske formål er tilladt, så længe INR og/eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionsstandarder) inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i ≥ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling . Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt. Til profylaktisk brug af antikoagulantia eller trombolytiske terapier kan lokale mærkegodkendte dosisniveauer anvendes. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa) og rivaroxaban (Xarelto) anbefales ikke på grund af blødningsrisiko.
15. Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID); o Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller ledsmerter er tilladt.
16. Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtræden i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under forløbet af undersøgelsen.
17. Lokal terapi til lever eller andre organer (f. radiofrekvensablation, perkutan ethanol- eller eddikesyreinjektion, kryoablation, fokuseret ultralyd med høj intensitet, transarteriel kemoembolisering, transarteriel embolisering osv.) inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller ikke-friskning fra bivirkninger af en sådan procedure.
18. Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophagus- og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning hos højrisikopatienter (patienter med HCC, cirrhose eller andre tilstande, der disponerer patienter for høj risiko for portal hypertension).
19. Højrisikopatienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoskopi (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal plejestandard før indskrivning. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behøver ikke at gentage proceduren.
20. En tidligere blødningshændelse på grund af esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
21. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
22. Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
23. Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
24. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
25. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforation, intraabdominal absces eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling. o Hvis GI-blødning var fra en læsion eller en tilstand, der blev behandlet korrekt, og patienten vurderes at have lav risiko for tilbagevendende GI-blødninger ifølge investigatorens vurdering, vil tilmelding være tilladt.
26. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
27. Forsøgspersoner med tidligere maligniteter (adskilt fra den malignitet, som patienten bliver indskrevet til) er udelukket. Undtagelser omfatter en anden malignitet, for hvilken en fuldstændig remission blev opnået mindst 5 år før studiestart, og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden. Andre undtagelser omfatter maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ, Stadie I livmoderkræft eller andre baseret på lægens/efterforskerens skøn.
28. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
29. Enhver anden sygdom, aktiv infektion, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
30. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
31. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
32. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
33. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
34. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk under immunsuppressiv medicin undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser: o Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider mod kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen efter Principal Efterforskerens bekræftelse er opnået. o Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
35. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
36. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen

37. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab eller 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab.

    Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

38. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
39. Historie om leptomeningeal sygdom
40. Ukontrolleret tumorrelateret smerte
41. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere); Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
42. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS). Hjernescanninger skal ikke udføres ved screening, men kan udføres efter klinikerens eller efterforskerens skøn afhængigt af den kliniske historie. Asymptomatiske patienter med tidligere endeligt (med kurativ hensigt) behandlede CNS-læsioner, som ikke menes at have tegn på resterende sygdom pr. investigators vurdering, er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt: - Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning; - Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. - Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. - Hvis patienten får antikonvulsiv behandling, anses dosis for at være stabil.