Ocena nowych terapii w rakach przewodu pokarmowego z dodatnim wynikiem ctDNA (MRD-GI)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Wiek >= 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak jelita grubego, gruczolakorak żołądka, gruczolakorak trzustki, rak wątrobowokomórkowy lub gruczolakorak pozawątrobowy/wewnątrzwątrobowy/pęcherzyka żółciowego. Pacjenci mogą być włączani niezależnie od jakichkolwiek analiz mutacyjnych.

5. Musi mieć zdiagnozowaną chorobę w dowolnym stadium (w tym chorobę zlokalizowaną i przerzutową), która została już całkowicie wyleczona z zamiarem wyleczenia, zgodnie z oceną badacza, lekarza pierwszego kontaktu lub zespołu badawczego. Strategie leczenia ukierunkowane na wyleczenie są unikalne dla każdego typu guza i stadium, ale obejmują wszystkie zalecane operacje i terapie okołooperacyjne. Jeśli pacjenci byli odpowiednio leczeni z zamiarem wyleczenia, ale uważali, że są w grupie wysokiego ryzyka nawrotu, nadal mogą być włączeni.

   o Pacjenci, u których zdiagnozowano raka wątrobowokomórkowego, muszą w momencie badania przesiewowego mieć wynik A w skali Childa-Pugha; o Zgodnie z oceną badacza/lekarza pierwszego kontaktu lub zespołu badawczego, pacjenci muszą ukończyć wszystkie definitywne leczenie SOC z zamiarem wyleczenia (leczenie neoadiuwantowe, chirurgiczne, radioterapię i adjuwantowe) dla konkretnego typu guza i stopnia zaawansowania. Należy przestrzegać schematów leczenia, w tym chemioterapii, radioterapii, sekwencjonowania leczenia i operacji, zgodnie z lokalnymi standardami i wytycznymi NCCN lub niestandardową terapią mającą na celu wyleczenie w ramach badania klinicznego według uznania badacza/lekarza prowadzącego.

6. Pacjenci, którzy zgodnie z oceną badacza zostali poddani definitywnemu leczeniu z zamiarem wyleczenia choroby skąpoprzerzutowej (synchronicznej lub metachronicznej) z NED, mogą zostać włączeni do badania.
7. Musi mieć status wolny od choroby udokumentowany przez pełne badanie fizykalne i badania obrazowe bez dowodów nawrotu, resztkowej lub przerzutowej choroby w standardowym obrazowaniu (klatka piersiowa, brzuch i miednica uchwycone za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej i tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej i miednicy) na badacza oceny w ciągu 28 dni przed rejestracją
8. Musi mieć swoisty dla guza test ctDNA SignateraTM z wynikiem dodatnim (dowolna średnia cząsteczka guza/ml) pobrany w ciągu 1 roku od zakończenia całego leczenia mającego na celu wyleczenie i w ciągu 28 dni przed włączeniem. W przypadku negatywnego wyniku nawrotu zostanie to określone jako subkliniczna choroba molekularna.
9. Stan wydajności ECOG 0-2

10. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    • ANC ≥1,5 x 109/l (1500/ul) bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów
    • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9/L (500/µL)
    • Liczba płytek krwi ≥ 75 x 10^9/L (75 000/μL) bez transfuzji
    • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.
    • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN)
    • Uwaga: dla HCC, AST, ALT i fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 5 x górna granica normy (GGN)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta lub HCC: stężenie bilirubiny w surowicy ≤3 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ (jeśli białkomocz ≥ 2+ w badaniu paskowym, pacjent powinien zostać poddany zbiórce moczu w ciągu 24 godzin i musi wykazać < 1 g białka w ciągu 24 godzin).
    • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). Wartość odcięcia ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) będzie stosowana u pacjentów z HCC.
    • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN. Uwaga: dla pacjentów z HCC INR lub aPTT powinien wynosić ≤ 2 x ULN.
11. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
12. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego, z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba CD4 ≥ 200 µl i niewykrywalne miano wirusa.
13. Można rozważyć wybór pacjentów z dobrze wyrównanym, leczonym zakażeniem HBV i przewlekłym zakażeniem HCV
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu z surowicy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu jest pozytywny, należy to potwierdzić testem ciążowym z surowicy.
15. Kobiety nie mogą karmić piersią.
16. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych zgodnie z poniższymi definicjami: o Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% na roku w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu. o Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. o Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchii, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.
17. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co razem daje odsetek niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. o W przypadku partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu, aby uniknąć narażenia zarodka. o Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Istnieje podejrzenie lub dowód makroskopowej choroby resztkowej, nawracającej lub przerzutowej w badaniu przedmiotowym, obrazowaniu lub biopsji w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
2. Pacjenci, którzy byli/kwalifikują się do leczenia, ale nie otrzymali wszystkich zalecanych w wytycznych standardowej terapii w zalecanych ramach czasowych ostatecznego leczenia. Wyjątkiem (pozwalającym na włączenie) byłoby odroczenie jakiegokolwiek standardowego leczenia z powodu ważnego uzasadnienia medycznego opartego na uznaniu badacza lub preferencjach pacjenta.
3. Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejsza lista chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Załączniku 6), z następującymi wyjątkami: o Pacjenci z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie, którzy otrzymują hormon zastępczy tarczycy, kwalifikują się do badania. o Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy otrzymują insulinę. o Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków: - Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała powierzchnia; - choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania; - brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
4. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
5. Aktywna gruźlica
6. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak incydenty naczyniowo-mózgowe w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją, zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA) lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami lub potencjalnie zakłócać leczenie w ramach badania.
7. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
8. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), w oparciu o średnio ≥ 3 odczyty ciśnienia krwi podczas ≥ 2 sesji. Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
9. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
10. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia ≥ 4. w wywiadzie
11. Historia lub dowody na podstawie badania fizykalnego lub neurologicznego krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego
12. Historia krwioplucia stopnia ≥ 2 (zdefiniowanego jako ≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
13. Historia lub dowód wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia (tj. przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego).
14. Obecne lub niedawne (<10 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę) lub klopidogrelu (>75 mg/dobę) Uwaga: Stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwkrzepliwych w celach terapeutycznych jest dozwolone, o ile INR i/lub aPTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a pacjent przyjmuje stabilną dawkę leków przeciwzakrzepowych przez ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania . Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych. W przypadku profilaktycznego stosowania leków przeciwzakrzepowych lub terapii trombolitycznych można stosować poziomy dawek zatwierdzone na lokalnych etykietach. Ze względu na ryzyko krwawienia nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak dabigatran (Pradaxa) i rywaroksaban (Xarelto).
15. Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ); o Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów takich schorzeń, jak ból głowy lub ból stawów.
16. Procedura chirurgiczna (w tym biopsja otwarta, resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja obejmująca wejście do jamy ciała) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
17. Terapia miejscowa wątroby lub innego narządu (np. ablacja prądem o częstotliwości radiowej, przezskórne wstrzyknięcie etanolu lub kwasu octowego, krioablacja, skupione ultradźwięki o dużym natężeniu, chemoembolizacja przeztętnicza, embolizacja przeztętnicza itp.) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub brak poprawy po skutkach ubocznych takiej procedury.
18. Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i/lub żołądka z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (pacjenci z HCC, marskością wątroby lub innymi stanami predysponującymi do wysokiego ryzyka nadciśnienia wrotnego).
19. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka muszą zostać poddani badaniu esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i poddane leczeniu zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, nie muszą powtarzać procedury.
20. Wcześniejsze krwawienie z powodu żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
21. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego powinno nastąpić co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
23. Aktywna infekcja wymagająca podawania antybiotyków dożylnie w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
24. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek czynnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
25. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem w ramach badania. o Jeśli krwawienie z przewodu pokarmowego było spowodowane zmianą chorobową lub stanem chorobowym, który był odpowiednio leczony, a ryzyko nawrotu krwawienia z przewodu pokarmowego pacjenta zostało uznane za niskie według oceny badacza, włączenie do badania będzie dozwolone.
26. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
27. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (niezależnie od nowotworu, na który pacjent jest zapisany) są wykluczeni. Wyjątki obejmują inny nowotwór złośliwy, w przypadku którego osiągnięto całkowitą remisję co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania i nie jest wymagana dodatkowa terapia ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania. Inne wyjątki obejmują nowotwory o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ, Rak macicy w stadium I lub inne według uznania lekarza/badacza.
28. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
29. Każda inna choroba, czynna infekcja, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
30. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
31. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
32. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
33. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
34. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenie w ramach badania, z następującymi wyjątkami: o Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskodawkowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym lub jednorazową dawkę impulsową leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. 48-godzinne przyjmowanie kortykosteroidów w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po ukończeniu przez dyrektora Uzyskano potwierdzenie od badacza. o Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
35. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
36. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub bewacyzumabu

37. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu.

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

38. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
39. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
40. Niekontrolowany ból związany z guzem
41. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej); Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
42. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Skanowanie mózgu nie jest wymagane podczas badania przesiewowego, ale można je wykonać według uznania klinicysty lub badacza, w zależności od historii klinicznej. Bezobjawowi pacjenci z wcześniej definitywnie (z zamiarem wyleczenia) leczonymi zmianami w OUN, u których według oceny badacza nie występują objawy choroby resztkowej, kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów: - u pacjenta nie występowały krwotoki śródczaszkowe ani krwotok rdzenia kręgowego; - pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; - Pacjent nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu choroby OUN. - Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwdrgawkowe, dawkę uważa się za stabilną.