Avaliando novas terapias em cânceres GI ctDNA positivos (MRD-GI)

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Idade >= 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
4. Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, carcinoma hepatocelular ou adenocarcinoma extra-hepático/intra-hepático/da vesícula biliar. Os pacientes podem ser inscritos independentemente de quaisquer análises mutacionais.

5. Deve ter sido diagnosticado com qualquer estágio da doença (incluindo doença localizada e metastática) que já foi tratado completamente com intenção curativa por investigador, médico principal ou julgamento da equipe de pesquisa. As estratégias de tratamento com intenção curativa são exclusivas para cada tipo e estágio de tumor, mas incluem todas as cirurgias e terapias perioperatórias recomendadas. Se os pacientes foram adequadamente tratados com intenção curativa, mas considerados de alto risco para recaída, eles ainda podem ser incluídos.

   o Pacientes diagnosticados especificamente com carcinoma hepatocelular devem ter escore Child Pugh A no momento da triagem; o Os pacientes devem ter concluído todo o tratamento SOC definitivo com intenção curativa (neoadjuvante, cirurgia, radiação e tratamentos adjuvantes) para o tipo de tumor específico e estágio de acordo com o julgamento do investigador/médico principal ou da equipe de pesquisa. Os regimes de tratamento curativo, incluindo quimioterapia, radiação, sequenciamento de tratamento e cirurgia, devem ter sido seguidos de acordo com os padrões locais e as diretrizes da NCCN ou terapia de intenção curativa não padrão por meio de um ensaio clínico a critério do investigador/médico responsável.

6. Os pacientes que foram submetidos a tratamento definitivo com intenção curativa de doença oligometastática (síncrona ou metacrônica) com NED por julgamento do investigador são aceitáveis ​​para inscrição.
7. Deve ter estado livre de doença documentado por exame físico completo e estudos de imagem sem evidência de doença recorrente, residual ou metastática em imagens padrão (tórax, abdômen e pelve capturados por TC de tórax e TC ou RM de abdômen e pelve) por investigador avaliação dentro de 28 dias antes da inscrição
8. Deve ter um teste ctDNA SignateraTM específico do tumor com um resultado positivo (qualquer molécula tumoral média/mL) coletado dentro de 1 ano após a conclusão de todo o tratamento com intenção curativa e dentro de 28 dias antes da inscrição. No cenário de uma varredura negativa para recorrência, isso será definido como doença molecular subclínica.
9. Status de desempenho ECOG de 0-2

10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos 28 dias antes do início do tratamento do estudo:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/uL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
    • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
    • Contagem de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L (75.000/uL) sem transfusão
    • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
    • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN)
    • Nota: para HCC, AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 x limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida ou CHC: bilirrubina sérica ≤3 x LSN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
    • Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ (se ≥ 2+ proteinúria no exame de urina com tira reagente, o paciente deve ser submetido a coleta de urina de 24 horas e deve demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas).
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). O limite de ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) será usado para pacientes com CHC.
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN. Nota: para pacientes com CHC, INR ou aPTT deve ser ≤ 2 x LSN.
11. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
12. Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200µL e carga viral indetectável.
13. Pacientes selecionados com infecção por HBV bem compensada e tratada e infecção crônica por HCV podem ser considerados
14. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado de teste de soro negativo dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo. Se um teste de gravidez de urina for positivo, deve ser confirmado por um teste de gravidez de soro.
15. As mulheres não devem estar amamentando.
16. Para mulheres com potencial para engravidar: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordar em não doar óvulos conforme definido abaixo: o As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% por ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe e por 6 meses após a última dose de bevacizumabe. o As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. o Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais.
17. Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e concordância em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: o Com uma parceira em idade fértil que não esteja grávida, os homens não cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinente ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que, juntos, resultam em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a dose final de bevacizumabe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. o Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de bevacizumabe para evitar a exposição do embrião. o A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do doente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados.

Critério de exclusão:

1. Há suspeita ou evidência de doença residual grosseira, recorrente ou metastática presente no exame físico, imagem ou por biópsia dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo.
2. Pacientes que foram/são elegíveis para, mas não receberam todo o tratamento padrão recomendado pelas diretrizes dentro do prazo recomendado para o tratamento definitivo. A exceção (permitindo a inclusão) seria se qualquer tratamento padrão fosse adiado devido a um raciocínio médico válido baseado no critério do investigador ou na preferência do paciente.
3. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 6 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções: o Pacientes com história de hipotireoidismo relacionado a autoimune que estão usando hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo. o Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo. o Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as condições a seguir sejam atendidas: - A erupção cutânea deve cobrir < 10% da superfície corporal área; - A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência; - Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
4. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
5. tuberculose ativa
6. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como acidentes cerebrovasculares nos 12 meses anteriores à randomização, infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao tratamento do estudo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicamentos ou potencialmente interferindo no tratamento do estudo.
7. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da randomização.
8. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de pressão arterial da PA em ≥ 2 sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
9. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
10. História de tromboembolismo venoso de grau ≥ 4
11. História ou evidência no exame físico ou neurológico de sangramento do sistema nervoso central
12. História de hemoptise de Grau ≥ 2 (definida como ≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da triagem.
13. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento (ou seja, na ausência de anticoagulação terapêutica).
14. Uso atual ou recente (<10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (>325 mg/dia) ou clopidogrel (>75 mg/dia) Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total para fins terapêuticos é permitido desde que o INR e/ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com os padrões da instituição) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e o paciente tenha tomado uma dose estável de anticoagulantes por ≥ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo . O uso profilático de anticoagulantes é permitido. Para uso profilático de anticoagulantes ou terapias trombolíticas, podem ser usados ​​níveis de dose aprovados pela bula local. O uso de terapias anticoagulantes orais diretas, como dabigatrana (Pradaxa) e rivaroxabana (Xarelto), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
15. Tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteróide (AINE); o O uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou dor nas articulações, é permitido.
16. Procedimento cirúrgico (incluindo biópsia aberta, ressecção cirúrgica, revisão da ferida ou qualquer outra cirurgia importante que envolva a entrada em uma cavidade corporal) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
17. Terapia local para o fígado ou outro órgão (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial, embolização transarterial, etc.) dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento.
18. Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento em pacientes de alto risco (pacientes com CHC, cirrose ou outras condições que predispõem pacientes a alto risco de hipertensão portal).
19. Pacientes de alto risco devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento.
20. Um evento de sangramento anterior devido a varizes esofágicas e/ou gástricas dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
21. Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
22. A colocação de um dispositivo de acesso vascular deve ocorrer pelo menos 2 dias antes do início do tratamento do estudo.
23. Infecção ativa requerendo antibióticos IV no momento do início do tratamento do estudo.
24. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
25. História de fístula abdominal, perfuração GI, abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo. o Se o sangramento GI for decorrente de uma lesão ou condição tratada adequadamente e o paciente for considerado de baixo risco para sangramento GI recorrente de acordo com o julgamento do investigador, a inscrição será permitida.
26. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
27. Indivíduos com malignidades anteriores (separadas da malignidade para a qual o paciente está sendo inscrito) são excluídos. As exceções incluem outra malignidade para a qual uma remissão completa foi alcançada pelo menos 5 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo. Outras exceções incluem malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma cutâneo não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ, Câncer uterino estágio I ou outros com base no critério do médico/investigador.
28. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
29. Qualquer outra doença, infecção ativa, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
30. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
31. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
32. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
33. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
34. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções: o Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após o Diretor A confirmação do investigador foi obtida. o Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
35. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
36. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou bevacizumabe

37. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe ou 6 meses após a dose final de bevacizumabe.

    As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de soro ou urina dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

38. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
39. Histórico de doença leptomeníngea
40. Dor não controlada relacionada ao tumor
41. derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência); Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.
42. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC). As varreduras cerebrais não precisam ser realizadas na triagem, mas podem ser feitas a critério do clínico ou do investigador, dependendo do histórico clínico. Pacientes assintomáticos com lesões do SNC previamente tratadas definitivamente (com intenção curativa) que se acredita não terem evidência de doença residual de acordo com o julgamento do investigador são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos: - O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal; - O paciente não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; - O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. - Se o paciente estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável.