评估 ctDNA 阳性胃肠道癌症的新疗法 (MRD-GI)

纳入标准：

1. 签署知情同意书
2. 签署知情同意书时年龄 >= 18 岁
3. 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
4. 经组织学或细胞学证实的结直肠腺癌、胃腺癌、胰腺癌、肝细胞癌或肝外/肝内/胆囊腺癌。 无论是否进行任何突变分析，都可以招募患者。

5. 必须已被诊断出患有任何阶段的疾病（包括局部和转移性疾病），并且根据研究者、主治医师或研究团队的判断，认为这些疾病已经完全以治愈为目的进行了治疗。 治愈性治疗策略对于每种肿瘤类型和分期都是独特的，但包括推荐的所有手术和围手术期治疗。 如果患者以治愈为目的进行了适当的治疗，但感觉复发的风险很高，他们仍可能被纳入。

   o 诊断为肝细胞癌的患者在筛查时必须具有 Child Pugh A 评分； o 根据研究者/主治医师或研究团队的判断，患者必须完成针对特定肿瘤类型和分期的所有明确的 SOC 治疗（新辅助治疗、手术、放疗和辅助治疗）。 包括化疗、放疗、治疗顺序和手术在内的治愈性治疗方案应按照当地标准和 NCCN 指南或非标准治愈性治疗通过临床试验由研究者/治疗医师自行决定。

6. 根据研究者的判断，接受过明确的、根治性的寡转移（同步或异时）疾病 NED 治疗的患者可以入组。
7. 必须通过完整的体格检查和影像学研究证明无病状态，标准影像学（通过胸部 CT 和腹部和骨盆的 CT 或 MRI 捕获的胸部、腹部和骨盆）没有复发、残留或转移性疾病的证据入学前28天内评估
8. 必须在完成所有治愈性治疗后 1 年内和入组前 28 天内进行肿瘤特异性 ctDNA SignateraTM 检测并取得阳性结果（任何平均肿瘤分子/mL）。 在复发扫描阴性的情况下，这将被定义为亚临床分子疾病。
9. ECOG 性能状态 0-2

10. 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 28 天内获得：

    • ANC ≥1.5 x 109/L (1500/uL) 无粒细胞集落刺激因子支持
    • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 10^9/L (500/uL)
    • 血小板计数 ≥ 75 x 10^9/L (75,000/uL) 无需输血
    • 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL) 患者可以输血以满足此标准。
    • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x 正常值上限 (ULN)
    • 注意：对于 HCC、AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 5 x 正常值上限 (ULN)
    • 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN，以下情况除外： 已知患有吉尔伯特病或 HCC 的患者：血清胆红素 ≤3 x ULN
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
    • 蛋白尿尿试纸 < 2 +（如果试纸尿液分析蛋白尿 ≥ 2+，患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内蛋白质 < 1 g）。
    • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)。 ≥ 28 g/L (2.8 g/dL) 的临界值将用于 HCC 患者。
    • 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN。 注意：对于 HCC 患者，INR 或 aPTT 应≤ 2 x ULN。
11. 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
12. 筛查时 HIV 检测呈阴性，但以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合条件，前提是他们接受抗逆转录病毒治疗稳定，CD4 计数 ≥ 200µL，并且病毒载量检测不到。
13. 可以考虑选择代偿良好、经治疗的 HBV 感染和慢性 HCV 感染的患者
14. 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 28 天内的血清检测结果为阴性。 如果尿妊娠试验呈阳性，则必须通过血清妊娠试验进行确认。
15. 妇女不得哺乳。
16. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐献以下定义的卵子： o 女性必须保持禁欲或使用失败率 < 1% 的避孕方法治疗期间一年，阿特朱单抗最后一剂后至少 5 个月，贝伐珠单抗最后一剂后至少 6 个月。 o 在同一时期，女性不得捐献卵子。 o 如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或要求进行调整。
17. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：保持戒酒或使用避孕套加其他避孕方法，在治疗期间和贝伐珠单抗最终剂量后的 6 个月内，每年的失败率 < 1%。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 o 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一剂贝伐珠单抗后的 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 o 应根据临床试验的持续时间以及患者喜欢的和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。

排除标准：

1. 在开始研究治疗后的 28 天内，体格检查、影像学或活组织检查怀疑或有证据表明存在严重残留、复发或转移性疾病。
2. 符合条件但未在推荐的明确治疗时间范围内接受指南推荐的所有护理标准治疗的患者。 例外情况（允许纳入）是，如果根据研究者的判断或患者的偏好，由于有效的医学推理而推迟了任何标准的护理治疗。
3. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参见附录 6），但以下情况除外： o 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。 o 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加本研究。 o 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：-皮疹必须覆盖 < 10% 的体表区域; - 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇； -在过去 12 个月内没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的潜在病症的急性恶化
4. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
5. 活动性肺结核
6. 具有临床意义的心血管疾病，例如随机化前 12 个月内的脑血管意外、研究治疗前 12 个月内的心肌梗塞、不稳定型心绞痛、纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭或药物无法控制的严重心律失常或可能干扰研究治疗。
7. 随机分组前 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）。
8. 高血压控制不当（定义为收缩压 >150mmHg 和/或舒张压 >100mmHg），基于 ≥ 2 个疗程的平均 ≥ 3 个 BP 血压读数。 达到这些参数的抗高血压治疗是允许的。
9. 高血压危象或高血压脑病史
10. ≥ 4 级静脉血栓栓塞病史
11. 中枢神经系统出血的病史或体检或神经学检查证据
12. 筛选前 1 个月内有≥ 2 级咯血史（定义为每次发作≥ 2.5 mL 鲜红色血液）。
13. 遗传性出血素质或有出血风险的显着凝血病的病史或证据（即，在没有治疗性抗凝的情况下）。
14. 当前或最近（开始研究治疗前 <10 天）使用阿司匹林（>325 毫克/天）或氯吡格雷（>75 毫克/天） 注意：为治疗目的使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂只要在研究治疗开始前 7 天内 INR 和/或 aPTT 在治疗限度内（根据机构标准），并且患者在研究治疗开始前已服用稳定剂量的抗凝剂 ≥ 2 周，则允许. 允许预防性使用抗凝剂。 对于预防性使用抗凝剂或溶栓疗法，可以使用当地标签批准的剂量水平。 由于存在出血风险，不推荐使用直接口服抗凝剂治疗，例如达比加群 (Pradaxa) 和利伐沙班 (Xarelto)。
15. 用非甾体类抗炎药 (NSAID) 进行慢性日常治疗； o 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或关节痛等疾病的症状。
16. 在研究治疗开始前 28 天内接受过外科手术（包括开放式活检、手术切除、伤口修复或任何其他涉及进入体腔的大手术）或重大外伤，或预计在课程期间需要进行大手术的研究。
17. 肝脏或其他器官的局部治疗（例如 射频消融术、经皮乙醇或乙酸注射、冷冻消融术、高强度聚焦超声、经动脉化疗栓塞术、经动脉栓塞术等）在开始研究治疗或未从任何此类程序的副作用中恢复之前的 28 天内。
18. 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃底静脉曲张出血或高危患者（患有 HCC、肝硬化或其他易患门静脉高压症高风险的患者）的高出血风险。
19. 高风险患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在入组前根据当地护理标准进行评估和治疗。 在研究治疗开始前 6 个月内接受过 EGD 的患者不需要重复该程序。
20. 研究治疗开始前 6 个月内因食管和/或胃静脉曲张引起的既往出血事件
21. 在研究治疗开始前 7 天内进行核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置。
22. 应至少在研究治疗开始前 2 天放置血管通路装置。
23. 研究治疗开始时需要静脉注射抗生素的活动性感染。
24. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染
25. 研究治疗前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿或活动性胃肠道出血的病史。 o 如果 GI 出血是由经过适当治疗的损伤或病症引起的，并且根据研究者的判断，患者被认为具有低复发性 GI 出血风险，则允许入组。
26. 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
27. 排除先前患有恶性肿瘤的受试者（与患者正在登记的恶性肿瘤分开）。 例外情况包括另一种恶性肿瘤，其在进入研究前至少 5 年达到完全缓解，并且在研究期间不需要或预计不需要额外治疗。 其他例外情况包括转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌、 I 期子宫癌或其他基于医生/研究者的判断。
28. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
29. 任何其他疾病、活动性感染、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
30. 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗最后一次给药后 5 个月内需要此类疫苗
31. 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
32. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
33. 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
34. 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，但以下情况除外： o 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者有资格在 Principal 之后参加研究已获得调查员确认。 o 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合研究条件。
35. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
36. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对 atezolizumab 或贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏

37. 怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后 5 个月内或贝伐珠单抗末次给药后 6 个月内怀孕或打算怀孕。

    有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 28 天内的血清或尿液妊娠试验结果为阴性。

38. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）
39. 软脑膜病史
40. 不受控制的肿瘤相关疼痛
41. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）；允许留置导管（例如 PleurX）的患者。
42. 有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统 (CNS) 转移。 脑部扫描不需要在筛查时进行，但可以由临床医生或研究者根据临床病史自行决定进行。 如果符合以下所有标准，则之前明确（具有治愈意图）治疗的 CNS 病变被认为没有残留疾病证据的无症状患者符合条件： - 患者没有颅内出血史或脊髓出血; -患者在研究治疗开始前 7 天内未接受立体定向放射治疗，在研究治疗开始前 14 天内未接受全脑放射治疗，或在研究治疗开始前 28 天内未接受神经外科切除术。 -患者不需要持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病。 - 如果患者正在接受抗惊厥治疗，则剂量被认为是稳定的。