Оценка новых методов лечения рака желудочно-кишечного тракта с положительной реакцией на цДНК (MRD-GI)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Возраст >= 18 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
4. Гистологически или цитологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома, аденокарцинома желудка, аденокарцинома поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная карцинома или внепеченочная/внутрипеченочная/аденокарцинома желчного пузыря. Пациенты могут быть зачислены независимо от каких-либо мутационных анализов.

5. Должна быть диагностирована любая стадия заболевания (включая локализованное и метастатическое заболевание), которое, по мнению исследователя, главного врача или исследовательской группы, уже было полностью вылечено с целью излечения. Стратегии лечебного лечения уникальны для каждого типа опухоли и стадии, но включают все рекомендуемые операции и периоперационную терапию. Если пациенты получали надлежащее лечение с целью излечения, но считали, что у них высокий риск рецидива, они все равно могут быть включены.

   o Пациенты, у которых диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома, во время скрининга должны иметь балл А по шкале Чайлд-Пью; o Пациенты должны пройти все окончательное лечение SOC с целью излечения (неоадъювантное, хирургическое, лучевое и адъювантное лечение) для определенного типа опухоли и стадии в соответствии с заключением исследователя/главного врача или исследовательской группы. Схемы лечебного лечения, включая химиотерапию, облучение, последовательность лечения и хирургическое вмешательство, должны были соблюдаться в соответствии с местными стандартами и рекомендациями NCCN или нестандартной лечебной терапией в рамках клинических испытаний по усмотрению исследователя/лечащего врача.

6. Пациенты, прошедшие радикальное лечебное лечение олигометастатического (синхронного или метахронного) заболевания с НЭД по мнению исследователя, приемлемы для включения в исследование.
7. Должен иметь статус отсутствия заболевания, подтвержденный полным физикальным обследованием и визуализирующими исследованиями, без признаков рецидивирующего, остаточного или метастатического заболевания на стандартной визуализации (грудная клетка, брюшная полость и таз, полученные с помощью КТ грудной клетки и КТ или МРТ брюшной полости и таза) на исследователя. оценка в течение 28 дней до зачисления
8. Должен пройти опухолеспецифический тест ctDNA SignateraTM с положительным результатом (любая средняя молекула опухоли/мл), взятый в течение 1 года после завершения всего лечебного лечения и в течение 28 дней до зачисления. В случае отрицательного результата сканирования на предмет рецидива это будет определено как субклиническое молекулярное заболевание.
9. Статус производительности ECOG 0-2

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 28 дней до начала исследуемого лечения:

    • ANC ≥1,5 x 109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
    • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л (500/мкл)
    • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 10 ^ 9 / л (75 000 / мкл) без переливания
    • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) Пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть сделаны переливания крови.
    • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхний предел нормы (ВГН)
    • Примечание: для ГЦК, АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) ≤ 5 x верхний предел нормы (ВГН)
    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН, за следующим исключением: пациенты с известной болезнью Жильбера или ГЦР: билирубин сыворотки ≤3 x ВГН.
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
    • Тест-полоска мочи на протеинурию < 2+ (если протеинурия ≥ 2+ в анализе мочи с помощью тест-полоски, пациент должен пройти 24-часовой сбор мочи и должен показать < 1 г белка за 24 часа).
    • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл). Пороговое значение ≥ 28 г/л (2,8 г/дл) будет использоваться для пациентов с ГЦК.
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН. Примечание: для пациентов с ГЦР МНО или АЧТВ должны быть ≤ 2 x ВГН.
11. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
12. Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие, если они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200 мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.
13. Отдельные пациенты с хорошо компенсированной, пролеченной инфекцией ВГВ и хронической инфекцией ВГС могут быть рассмотрены
14. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Если тест мочи на беременность положительный, это должно быть подтверждено тестом на беременность сыворотки.
15. Женщины не должны кормить грудью.
16. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже: o Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% на в течение года в период лечения и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба. o Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период. o Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.
17. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. o С беременной женщиной-партнершей мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. o Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. При физикальном осмотре, визуализации или биопсии в течение 28 дней после начала исследуемого лечения имеется подозрение или признаки грубого остаточного, рецидивирующего или метастатического заболевания.
2. Пациенты, которые имели/имеют право на получение, но не получили все рекомендуемые в руководстве стандартные лечебные мероприятия в течение рекомендованного периода времени для радикального лечения. Исключением (разрешающим включение) будет случай, когда какое-либо стандартное лечение будет отложено из-за веских медицинских соображений, основанных на усмотрении исследователя или предпочтениях пациента.
3. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. , или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 6), за следующими исключениями: o Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании. o Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие инсулин, имеют право на участие в исследовании. o Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий: - Сыпь должна покрывать <10% поверхности тела область; - Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности; - Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предыдущих 12 месяцев.
4. Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
5. Активный туберкулез
6. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как нарушения мозгового кровообращения в течение 12 месяцев до рандомизации, инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезная сердечная аритмия, не поддающаяся медикаментозному лечению. или потенциально мешающие исследуемому лечению.
7. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации.
8. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст.), основанное на среднем значении ≥ 3 показателей АД на ≥ 2 сеансах. Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
9. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
10. Венозная тромбоэмболия ≥ 4 степени в анамнезе
11. Кровотечение в центральной нервной системе в анамнезе или при физикальном или неврологическом обследовании.
12. Кровохарканье ≥ 2 степени (определяемое как ≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в анамнезе в течение 1 месяца до скрининга.
13. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения (т. е. при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
14. Текущее или недавнее (<10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (>325 мг/сут) или клопидогрела (>75 мг/сут) разрешено, если МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения. . Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Для профилактического применения антикоагулянтов или тромболитической терапии можно использовать уровни доз, утвержденные местными этикетками. Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса) и ривароксабан (Ксарелто), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
15. Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП); o Разрешается эпизодическое использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или боль в суставах.
16. Хирургическая процедура (включая открытую биопсию, хирургическую резекцию, ревизию раны или любую другую серьезную операцию, связанную с проникновением в полость тела) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в течение курса исследования.
17. Местная терапия печени или другого органа (например, радиочастотная абляция, чрескожная инъекция этанола или уксусной кислоты, криоабляция, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук, трансартериальная химиоэмболизация, трансартериальная эмболизация и т. д.) в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или невосстановления побочных эффектов любой такой процедуры.
18. Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения у пациентов с высоким риском (пациенты с ГЦР, циррозом печени или другими состояниями, предрасполагающими пациентов к высокому риску портальной гипертензии).
19. Пациенты с высоким риском должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), а варикозные узлы всех размеров (от маленьких до больших) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
20. Предшествующее кровотечение из-за варикозного расширения вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
21. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
22. Установка устройства для сосудистого доступа должна быть произведена не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.
23. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент начала исследуемого лечения.
24. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии, тяжелой пневмонии или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
25. Анамнез брюшной фистулы, перфорации ЖКТ, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до начала лечения. o Если желудочно-кишечное кровотечение было вызвано поражением или состоянием, которое лечилось надлежащим образом, и пациент считается имеющим низкий риск рецидива желудочно-кишечного кровотечения по заключению исследователя, зачисление будет разрешено.
26. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
27. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (отдельно от злокачественного новообразования, по поводу которого регистрируется пациент) исключаются. Исключения включают другое злокачественное новообразование, для которого полная ремиссия была достигнута по крайней мере за 5 лет до включения в исследование, и в течение периода исследования не требуется или не предполагается, что потребуется дополнительная терапия. Другие исключения включают злокачественные новообразования с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), такие как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ, Рак матки I стадии или другие на усмотрение врача/исследователя.
28. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
29. Любое другое заболевание, активная инфекция, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
30. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
31. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
32. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
33. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
34. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения, за следующими исключениями: o Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после основного Подтверждение следователя получено. o Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие в исследовании.
35. История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
36. Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту атезолизумаба или бевацизумаба.

37. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.

    Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

38. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
39. История лептоменингиальной болезни
40. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
41. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще); Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
42. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Сканирование головного мозга не требуется выполнять при скрининге, но оно может быть выполнено по усмотрению врача или исследователя в зависимости от клинического анамнеза. Бессимптомные пациенты с предшествующим окончательным (с целью излечения) лечением поражений ЦНС, которые, как считается, не имеют признаков остаточного заболевания по заключению исследователя, подходят, при условии, что выполняются все следующие критерии: - У пациента нет в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияние в спинной мозг; - Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения; - У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. - Если пациент получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.