Evaluering av nye terapier ved ctDNA-positive GI-kreft (MRD-GI)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Alder >= 18 år ved signering av informert samtykkeskjema
3. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom, bukspyttkjerteladenokarsinom, hepatocellulært karsinom eller ekstrahepatisk/intrahepatisk/galleblæreadenokarsinom. Pasienter kan innrulleres uavhengig av eventuelle mutasjonsanalyser.

5. Må ha blitt diagnostisert med en hvilken som helst stadiumsykdom (inkludert lokalisert og metastatisk sykdom) som ble antatt å ha blitt fullstendig behandlet med kurativ hensikt i henhold til etterforskerens, primærlegens eller forskerteamets vurdering. Behandlingsstrategier med kurativ hensikt er unike for hver tumortype og stadium, men inkluderer alle operasjoner og perioperative terapier som anbefales. Hvis pasienter ble riktig behandlet med kurativ hensikt, men følte seg høyrisiko for tilbakefall, kan de fortsatt bli inkludert.

   o Pasienter som er diagnostisert med hepatocellulært karsinom, må spesifikt ha Child Pugh A-score på screeningstidspunktet; o Pasienter må ha fullført all definitiv SOC-behandling med kurativ hensikt (neoadjuvant, kirurgi, stråling og adjuvante behandlinger) for spesifikk tumortype og stadium per etterforskers/primærlegens eller forskningsteamets vurdering. Kurative behandlingsregimer, inkludert kjemoterapi, stråling, behandlingssekvensering og kirurgi, bør ha blitt fulgt i henhold til lokale standarder og NCCN-retningslinjer eller ikke-standard kurativ hensiktsbehandling gjennom en klinisk utprøving etter skjønn av etterforskeren/behandlende legen.

6. Pasienter som har gjennomgått definitiv behandling med kurativ hensikt av oligometastatisk (synkron eller metakron) sykdom med NED i henhold til etterforskers vurdering er akseptable for registrering.
7. Må ha sykdomsfri status dokumentert ved fullstendig fysisk undersøkelse og avbildningsstudier uten bevis for tilbakevendende, gjenværende eller metastatisk sykdom på standard avbildning (bryst, abdomen og bekken fanget av CT-bryst og CT eller MR av abdomen og bekkenet) per etterforsker vurdering innen 28 dager før påmelding
8. Må ha en tumorspesifikk ctDNA SignateraTM-test med positivt resultat (alle gjennomsnittlige tumormolekyler/ml) innen 1 år etter fullføring av all behandling med kurativ hensikt og innen 28 dager før registrering. Ved negativ skanning for residiv vil dette bli definert som subklinisk molekylær sykdom.
9. ECOG-ytelsesstatus på 0-2

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/uL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
    • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L (500/uL)
    • Blodplateantall ≥ 75 x 10^9/L (75 000/uL) uten transfusjon
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
    • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN)
    • Merk: for HCC, AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom eller HCC: serumbilirubin ≤3 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen)
    • Urinpeilepinne for proteinuri < 2+ (hvis ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinalyse, bør pasienten gjennomgå 24-timers urinsamling og må demonstrere < 1 g protein i løpet av 24 timer).
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Cut-off på ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) vil bli brukt for HCC-pasienter.
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN. Merk: for HCC-pasienter bør INR eller aPTT være ≤ 2 x ULN.
11. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
12. Negativ HIV-test ved screening, med følgende unntak: Pasienter med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200µL og har en uoppdagelig virusmengde.
13. Utvalgte pasienter med godt kompensert, behandlet HBV-infeksjon og kronisk HCV-infeksjon kan vurderes
14. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumtestresultat innen 28 dager før oppstart av studiebehandling. Hvis en uringraviditetstest er positiv, må den bekreftes med en serumgraviditetstest.
15. Kvinner må ikke amme.
16. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg som definert nedenfor: o Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % pr. år i løpet av behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose med atezolizumab og i 6 måneder etter siste dose med bevacizumab. o Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode. o En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
17. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: o Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruk kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av bevacizumab. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. o Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av bevacizumab for å unngå å eksponere embryoet. o Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Det er mistanke om eller bevis for grov gjenværende, tilbakevendende eller metastatisk sykdom tilstede ved fysisk undersøkelse, bildediagnostikk eller ved biopsi innen 28 dager etter start av studiebehandling.
2. Pasienter som var/er kvalifisert for, men ikke har mottatt all retningslinje-anbefalt standardbehandlingsterapi innen den anbefalte tidsrammen for definitiv behandling. Unntaket (som tillater inkludering) ville være dersom en standardbehandling ble utsatt på grunn av gyldig medisinsk begrunnelse basert på etterforskerens skjønn eller pasientens preferanser.
3. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 6 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak: o Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen som går på tyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien. o Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien. o Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: - Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten område; - Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider; - Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT); Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
5. Aktiv tuberkulose
6. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, som cerebrovaskulære ulykker innen 12 måneder før randomisering, hjerteinfarkt innen 12 måneder før studiebehandling, ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt eller alvorlig hjertearytmi ukontrollert av medisiner eller potensielt forstyrre studiebehandlingen.
7. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering.
8. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på ≥ 3 blodtrykksmålinger på ≥ 2 økter. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.
9. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. Anamnese med grad ≥ 4 venøs tromboembolisme
11. Anamnese eller bevis ved fysisk eller nevrologisk undersøkelse av blødning fra sentralnervesystemet
12. Anamnese med grad ≥ 2 hemoptyse (definert som ≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før screening.
13. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
14. Nåværende eller nylig (<10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (>325 mg/dag), eller klopidogrel (>75 mg/dag) Merk: Bruken av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia for terapeutiske formål er tillatt så lenge INR og/eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonsstandarder) innen 7 dager før oppstart av studiebehandling og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i ≥ 2 uker før oppstart av studiebehandling . Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. For profylaktisk bruk av antikoagulantia eller trombolytiske terapier, kan lokale merkegodkjente dosenivåer brukes. Bruk av direkte orale antikoagulerende terapier som dabigatran (Pradaxa) og rivaroxaban (Xarelto) anbefales ikke på grunn av blødningsrisiko.
15. Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID); o Enkel bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller leddsmerter er tillatt.
16. Kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større operasjon som involverer inntrengning i et kroppshule) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av kurset av studiet.
17. Lokal terapi mot lever eller andre organer (f.eks. radiofrekvensablasjon, perkutan etanol- eller eddiksyreinjeksjon, kryoablasjon, fokusert ultralyd med høy intensitet, transarteriell kjemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller ikke restituert etter bivirkninger av en slik prosedyre.
18. Ubehandlede eller ufullstendig behandlede esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning hos høyrisikopasienter (pasienter med HCC, cirrhose eller andre tilstander som disponerer pasienter for høy risiko for portal hypertensjon).
19. Høyrisikopasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD) og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling trenger ikke å gjenta prosedyren.
20. En tidligere blødningshendelse på grunn av esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
21. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
22. Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør være minst 2 dager før oppstart av studiebehandling.
23. Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika på tidspunktet for oppstart av studiebehandling.
24. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten
25. Anamnese med abdominal fistel, GI-perforasjon, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før studiebehandling. o Hvis GI-blødninger var fra en lesjon eller en tilstand som ble riktig behandlet og pasienten anses å ha lav risiko for tilbakevendende GI-blødninger i henhold til utrederens vurdering, vil registrering bli tillatt.
26. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
27. Pasienter med tidligere maligniteter (atskilt fra maligniteten som pasienten blir registrert for) er ekskludert. Unntak inkluderer en annen malignitet der en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 5 år før studiestart og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden. Andre unntak inkluderer maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ, Stadium I livmorkreft eller andre basert på legens/etterforskerens skjønn.
28. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
29. Enhver annen sykdom, aktiv infeksjon, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
30. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
31. Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
32. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
33. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
34. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak: o Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter rektor. Etterforsker bekreftelse er innhentet. o Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
35. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
36. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen

37. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab eller 6 måneder etter siste dose av bevacizumab.

    Kvinner i fertil alder må ha et negativt resultat på serum- eller uringraviditetstest innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.

38. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
39. Historie om leptomeningeal sykdom
40. Ukontrollert tumorrelatert smerte
41. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere); Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
42. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Hjerneskanning er ikke nødvendig å utføre ved screening, men kan gjøres etter klinikerens eller etterforskerens skjønn avhengig av klinisk historie. Asymptomatiske pasienter med tidligere definitivt (med kurativ hensikt) behandlede CNS-lesjoner som ikke antas å ha noen tegn på gjenværende sykdom per etterforskers vurdering er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: - Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning; - Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling. – Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom. - Hvis pasienten får krampestillende behandling, anses dosen som stabil.