Utvärdering av nya terapier vid ctDNA-positiva GI-cancer (MRD-GI)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke
2. Ålder >= 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
3. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom, gastriskt adenokarcinom, pankreasadenokarcinom, hepatocellulärt karcinom eller extrahepatiskt/intrahepatiskt/gallblåsaadenokarcinom. Patienter kan inkluderas oberoende av eventuella mutationsanalyser.

5. Måste ha diagnostiserats med någon stadiesjukdom (inklusive lokaliserad och metastaserad sjukdom) som ansågs redan ha behandlats fullständigt med kurativ avsikt enligt utredarens, primärläkarens eller forskargruppens bedömning. Behandlingsstrategier med kurativ avsikt är unika för varje tumörtyp och stadie men inkluderar alla operationer och perioperativa terapier som rekommenderas. Om patienter behandlades på lämpligt sätt med kurativ avsikt men upplevdes ha hög risk för återfall, kan de fortfarande inkluderas.

   o Patienter som specifikt diagnostiserats med hepatocellulärt karcinom måste ha Child Pugh A-poäng vid tidpunkten för screening; o Patienterna måste ha fullföljt all definitiv SOC-behandling med kurativ avsikt (neoadjuvant, kirurgi, strålning och adjuvanta behandlingar) för specifik tumörtyp och stadium per utredares/primärläkarens eller forskargruppens bedömning. Kurativa behandlingsregimer inklusive kemoterapi, strålning, behandlingssekvensering och kirurgi bör ha följts enligt lokala standarder och NCCN-riktlinjer eller icke-standardterapi med kurativ avsikt genom en klinisk prövning enligt utredarens/behandlande läkarens gottfinnande.

6. Patienter som har genomgått definitiv behandling med kurativ avsikt av oligometastatisk (synkron eller metakron) sjukdom med NED enligt utredarens bedömning är acceptabla för inskrivning.
7. Måste ha sjukdomsfri status dokumenterad genom fullständig fysisk undersökning och avbildningsstudier utan tecken på återkommande, kvarvarande eller metastaserande sjukdom på standardavbildning (bröst, buk och bäcken fångat av CT-bröstkorg och CT eller MRT av buk och bäcken) per utredare bedömning inom 28 dagar före inskrivning
8. Måste ha ett tumörspecifikt ctDNA SignateraTM-test med ett positivt resultat (valfri genomsnittlig tumörmolekyl/ml) inom 1 år efter avslutad all behandling med kurativ avsikt och inom 28 dagar före inskrivning. I inställningen av en negativ skanning för återfall kommer detta att definieras som subklinisk molekylär sjukdom.
9. ECOG-prestandastatus på 0-2

10. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/uL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
    • Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L (500/ul)
    • Trombocytantal ≥ 75 x 10^9/L (75 000/uL) utan transfusion
    • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
    • AST, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN)
    • Obs: för HCC, AST, ALT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 5 x övre normalgräns (ULN)
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med följande undantag: Patienter med känd Gilberts sjukdom eller HCC: serumbilirubin ≤3 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
    • Urinsticka för proteinuri < 2+ (om ≥ 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys ska patienten genomgå 24-timmars urinuppsamling och måste visa < 1 g protein inom 24 timmar).
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Cut-off på ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) kommer att användas för HCC-patienter.
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN. Obs: för HCC-patienter bör INR eller aPTT vara ≤ 2 x ULN.
11. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim
12. Negativt HIV-test vid screening, med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal ≥ 200 µL och har en odetekterbar virusmängd.
13. Utvalda patienter med väl kompenserad, behandlad HBV-infektion och kronisk HCV-infektion kan övervägas
14. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumtestresultat inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Om ett uringraviditetstest är positivt måste det bekräftas med ett serumgraviditetstest.
15. Kvinnor får inte amma.
16. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmetoder, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg enligt definitionen nedan: o Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmedel med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab. o Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period. o En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.
17. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: o Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinent eller använd kondom plus ytterligare en preventivmetod som tillsammans resulterar i en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. o Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab för att undvika att exponera embryot. o Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

Exklusions kriterier:

1. Det finns misstanke om eller bevis för allvarlig kvarvarande, återkommande eller metastaserande sjukdom vid fysisk undersökning, bildbehandling eller genom biopsi inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling.
2. Patienter som var/är berättigade till men inte har fått all riktlinje-rekommenderad standardbehandling inom den rekommenderade tidsramen för definitiv behandling. Undantaget (som tillåter inkludering) skulle vara om någon standardvårdsbehandling skjuts upp på grund av giltiga medicinska resonemang baserat på utredarens gottfinnande eller patientens preferenser.
3. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga 6 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag: o Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som går på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien. o Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien. o Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: - Utslag måste täcka < 10 % av kroppsytan område; - Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider; - Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
4. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
5. Aktiv tuberkulos
6. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom cerebrovaskulära olyckor inom 12 månader före randomisering, hjärtinfarkt inom 12 månader före studiebehandling, instabil angina, New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre kronisk hjärtsvikt eller allvarlig hjärtarytmi okontrollerad av medicinering eller potentiellt störa studiebehandlingen.
7. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering.
8. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av ≥ 3 BP-blodtrycksavläsningar vid ≥ 2 sessioner. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
9. Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
10. Historik av venös tromboembolism av grad ≥ 4
11. Historik eller bevis vid fysisk eller neurologisk undersökning av blödning i centrala nervsystemet
12. Historik av hemoptys av grad ≥ 2 (definierad som ≥ 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad före screening.
13. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning (dvs i frånvaro av terapeutisk antikoagulering).
14. Pågående eller nyligen (<10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller klopidogrel (>75 mg/dag) Obs: Användningen av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia för terapeutiska ändamål är tillåtet så länge som INR och/eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt institutionsstandarder) inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i ≥ 2 veckor före påbörjad studiebehandling . Profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten. För profylaktisk användning av antikoagulantia eller trombolytiska terapier kan lokala etikettgodkända dosnivåer användas. Användning av direkta orala antikoagulantiabehandlingar såsom dabigatran (Pradaxa) och rivaroxaban (Xarelto) rekommenderas inte på grund av blödningsrisk.
15. Kronisk daglig behandling med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID); o Enstaka användning av NSAID för symtomatisk lindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller ledvärk är tillåten.
16. Kirurgisk procedur (inklusive öppen biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation som involverar inträde i en kroppshåla) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under kursen av studien.
17. Lokal terapi mot lever eller andra organ (t.ex. radiofrekvensablation, perkutan etanol- eller ättiksyrainjektion, kryoablation, högintensivt fokuserat ultraljud, transarteriell kemoembolisering, transarteriell embolisering, etc.) inom 28 dagar före påbörjande av studiebehandling eller icke-återhämtning från biverkningar av någon sådan procedur.
18. Obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller gastriska varicer med blödning eller hög risk för blödning hos högriskpatienter (patienter med HCC, cirros eller andra tillstånd som predisponerar patienter för hög risk för portal hypertoni).
19. Högriskpatienter måste genomgå en esophagogastroduodenoskopi (EGD) och varicer av alla storlekar (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal vårdstandard före inskrivning. Patienter som har genomgått en EGD inom 6 månader före påbörjad studiebehandling behöver inte upprepa proceduren.
20. En tidigare blödningshändelse på grund av esofagus- och/eller gastriska varicer inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas
21. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
22. Placering av en vaskulär åtkomstanordning bör ske minst 2 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
23. Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika vid tidpunkten för påbörjande av studiebehandling.
24. Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten
25. Anamnes med bukfistel, GI-perforation, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blödning inom 6 månader före studiebehandling. o Om GI-blödning var från en lesion eller ett tillstånd som behandlades på lämpligt sätt och patienten bedöms ha låg risk för återkommande GI-blödning enligt utredarens bedömning, kommer inskrivning tillåtas.
26. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
27. Försökspersoner med tidigare maligniteter (separata från den malignitet som patienten inkluderas för) exkluderas. Undantag inkluderar en annan malignitet för vilken en fullständig remission uppnåddes minst 5 år före studiestart och ingen ytterligare behandling krävs eller förväntas krävas under studieperioden. Andra undantag inkluderar maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90%), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ, Stadium I livmodercancer eller andra baserat på läkarens/utredarens bedömning.
28. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
29. Alla andra sjukdomar, aktiva infektioner, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
30. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
31. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
32. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
33. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
34. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfa-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag: o Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien efter rektor. Utredarens bekräftelse har erhållits. o Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
35. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
36. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen atezolizumab eller bevacizumab

37. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab eller 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab.

    Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstestresultat inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

38. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)
39. Historik av leptomeningeal sjukdom
40. Okontrollerad tumörrelaterad smärta
41. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare); Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.
42. Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS). Hjärnskanningar behöver inte utföras vid screening men kan göras efter läkarens eller utredarens gottfinnande beroende på klinisk historia. Asymtomatiska patienter med tidigare definitivt (med kurativ avsikt) behandlade CNS-lesioner som inte tros ha några tecken på kvarvarande sjukdom enligt utredarens bedömning är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda: - Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning; - Patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av helhjärna inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling, eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling. – Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom. - Om patienten får antikonvulsiv behandling anses dosen vara stabil.