Chemoradioimunoterapie s léčbou nivolumabem a ipilimumabem u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla (CERAD-IMMUNE)

Kritéria pro zařazení:

1. Plně informovaný písemný souhlas.
2. Ženy ≥ 18 let
3. Histologicky potvrzený spinocelulární adeno- adenoskvamózní karcinom děložního čípku. Chirurgické stanovení stadia před léčbou je volitelné.
4. FIGO stadium ≥ IIB a/nebo histologicky potvrzené metastázy do pánevních lymfatických uzlin.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin včetně následujících:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 /ul, krevní destičky ≥100 000 /ul;
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice; (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x horní normální hranice;
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,25;
   • Kreatinin ≤ 1,5 x horní normální limit NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl)
7. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie. Ženy nesmí kojit.
8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.
9. WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby a 5 měsíců po ní.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová terapie v 1. linii.
2. Pacienti s neuroendokrinními (malobuněčnými nebo velkobuněčnými) nádory nebo smíšenou neuroendokrinní histologií.
3. Pacienti s histologicky potvrzenými metastázami do paraaortálních lymfatických uzlin.
4. Předchozí aloštěp orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
5. Lokální terapie probíhající nebo dokončené < 4 týdny před základním skenováním.
6. Trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před první dávkou hodnoceného léku, s výjimkou trombózy segmentální portální žíly.
7. Předchozí systémová protinádorová chemoterapie, radioterapie podávaná <4 týdny před vstupem do studie, endokrinní nebo imunoterapie nebo použití jiných zkoumaných látek.
8. Velká operace do 4 týdnů od zahájení studie. Pacienti se musí zotavit z následků velkého chirurgického zákroku.
9. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před zařazením, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaná 5letá míra OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)
10. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním studovaného léku nebo by mohla zhoršit schopnost subjektu přijímat studovaný lék.
11. Psychiatrické poruchy nebo změněný duševní stav znemožňující pochopení procesu informovaného souhlasu a/nebo dodržování protokolu studie.
12. Subjekty s anamnézou nebo současnými metastázami do CNS. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s neznámým metastatickým stavem CNS a jakýmikoli klinickými příznaky svědčícími pro metastázy do CNS jsou způsobilí, pokud jsou metastázy do CNS vyloučeny pomocí CT a/nebo MRI skenů.
13. Těhotné nebo kojící ženy.
14. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B (např. povrchový antigen [HBV sAg, australský antigen] pozitivní) nebo virus hepatitidy C (protilátka jaterní C [anti-HCV] pozitivní, pokud není HCV-RNA negativní.
15. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti s pozitivním testem na HIV při screeningové návštěvě nebo pacienti užívající kortikoidy nebo imunosupresiva (např. methotrexát).
16. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje, aby byl před podepsáním informovaného souhlasu konzultován koordinující zkoušející.
17. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
18. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní bod cesty.
19. Nevyřešené (> stupeň 1 (NCI CTCAE verze 5)) toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě jiné než ztráta sluchu, alopecie a únava
20. > Periferní neuropatie 1. stupně podle CTCAE verze 5.
21. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na studované léky nebo jakoukoli složku produktů
22. Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. 23. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.24.Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].