Tratamiento de quimio-radio-inmunoterapia con nivolumab e ipilimumab en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado (CERAD-IMMUNE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento por escrito plenamente informado.
2. Mujeres ≥ 18 años de edad
3. Carcinoma adeno-adenoescamoso de células escamosas confirmado histológicamente del cuello uterino. La estadificación quirúrgica previa al tratamiento es opcional.
4. Estadio FIGO ≥ IIB y/o metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos confirmados histológicamente.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.

6. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal, incluyendo lo siguiente:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 /µL, plaquetas ≥100 000 /µL;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal; (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL);
   • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 3 x límite superior normal;
   • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,25;
   • Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal O aclaramiento de creatinina medido o calculado (según Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl)
7. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo. Las mujeres no deben estar amamantando.
8. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.
9. WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tiempo de tratamiento y 5 meses después.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo en el entorno de primera línea.
2. Pacientes con tumores neuroendocrinos (de células pequeñas o de células grandes) o histología neuroendocrina mixta.
3. Pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos confirmados histológicamente.
4. Aloinjerto de órgano previo o trasplante alogénico de médula ósea.
5. Terapias locales en curso o completadas <4 semanas antes de la exploración inicial.
6. Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con excepción de la trombosis de una vena porta segmentaria.
7. Quimioterapia anticancerosa sistémica previa, radioterapia administrada <4 semanas antes del ingreso al estudio, endocrinoterapia o inmunoterapia o uso de otros agentes en investigación.
8. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor.
9. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
10. Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o afectaría la capacidad del sujeto para recibir el fármaco del estudio.
11. Trastornos psiquiátricos o alteración del estado mental que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o el cumplimiento del protocolo del estudio.
12. Sujetos con antecedentes o metástasis actuales del SNC. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los pacientes con estado metastásico del SNC desconocido y cualquier signo clínico indicativo de metástasis del SNC son elegibles si las metástasis del SNC se excluyen mediante tomografías computarizadas y/o resonancias magnéticas.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
14. Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B (p. antígeno de superficie [HBV sAg, antígeno de Australia] positivo) o virus de la hepatitis C (anticuerpo hepático C [anti-HCV] positivo, excepto si el HCV-RNA es negativo.
15. Pacientes inmunocomprometidos, p. pacientes con prueba positiva para VIH en la visita de selección o aquellos bajo medicación con corticoides o fármacos inmunosupresores (p. metotrexato).
16. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico pueden inscribirse. En caso de duda, se recomienda consultar al investigador coordinador antes de firmar el consentimiento informado.
17. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
18. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación o punto de control de las células T caminos
19. Toxicidades no resueltas (> grado 1 (NCI CTCAE versión 5) atribuidas a terapia anticancerígena previa distintas de la pérdida auditiva, alopecia y fatiga)
20. > Neuropatía periférica grado 1 según CTCAE versión 5.
21. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los fármacos del estudio o a cualquier componente de los productos.
22. El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. 23. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.24.Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formarse una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].